Fetal Growth and Development

The Generation R Study

Het doel van de onderzoeken die gepresenteerd worden in dit proefschrift was om de normale en abnormale foetale groei en ontwikkeling nauwkeurig te beschrijven.

Daarnaast is de invloed van een aantal determinanten op foetale groei bestudeerd. De ‘foetale origine van volwassen aandoeningen’ hypothese was de belangrijkste aanleiding tot het doen van onderzoek zoals beschreven is in het tweede deel van dit proefschrift. Het ontrafelen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de associatie tussen foetale groeivertraging en laag geboortegewicht enerzijds en ziekten in de volwassenheid anderzijds kan leiden tot nieuwe strategieën om groepen met een verhoogd risico te identificeren en preventieve maatregelen te ontwikkelen.
In hoofdstuk 2 wordt het Generation R onderzoek gepresenteerd. Het Generation R onderzoek is een prospectief cohort onderzoek vanaf het vroege foetale leven tot de jongvolwassenheid. Het onderzoek is opgezet om de vroege omgevings- en genetische oorzaken van normale en abnormale groei, ontwikkeling en gezondheid van het foetale leven tot aan de jongvolwassenheid te identificeren. Het onderzoek is gericht op vier primaire onderzoeksgebieden: 1) groei en ontwikkeling; 2) gedrag en cognitieve ontwikkeling; 3) ziekten op de kinderleeftijd; 4) gezondheid en zorggebruik van zwangere vrouwen en kinderen. In totaal zijn 9.778 moeders geïncludeerd met een bevallingsdatum tussen april 2002 en januari 2006. Van deze moeders werd 91% (n=8880) tijdens de zwangerschap geïncludeerd. Deze populatie is de basis van alle in dit proefschrift beschreven studies. Dataverzameling in de prenatale fase omvatte lichamelijk onderzoek, vragenlijsten en foetaal echo-onderzoek. Daarnaast werden in een subgroep van 1.232 zwangere vrouwen en kinderen extra gegevens verzameld; deze subgroep wordt het Generation R Focus onderzoek genoemd. De kinderen vormen een prenataal geïncludeerd geboortecohort, dat gevolgd wordt tot aan de jongvolwassenheid. De resultaten die voortkomen uit het Generation R onderzoek dienen bij te dragen aan de ontwikkeling van strategieën om de gezondheid en het zorggebruik van zwangere vrouwen en kinderen te optimaliseren, nu en in de toekomst.
Hoofdstuk 3.1 verstrekt nieuwe curven voor het dateren van de zwangerschap op basis van echometingen en referentiecurven voor normale foetale groei. Nauwkeurige kennis van zwangerschapsduur is noodzakelijk voor de controle van zwangerschappen en in het bijzonder voor het monitoren van de foetale groei. In deze studie worden nieuwe curven voor zwangerschapsdatering op basis van echometingen gepresenteerd, die gebaseerd zijn op de kruin-romp lengte en de biparietale diameter. De resultaten wijzen uit dat hoe eerder tijdens de zwangerschap de echometing wordt uitgevoerd, bij voorkeur tussen 10 en 12 weken, hoe beter de voorspelling van de zwangerschapsduur is. Zwangerschapsdatering kan geoptimaliseerd worden door de kruin-romp lengte te gebruiken van 20 tot 65 mm en de biparietale diameter te gebruiken vanaf 23 mm. Interne validatie met de daadwerkelijke bevallingsdatum liet zien dat echometingen tot een betrouwbare schatting van de zwangerschapsduur leiden. Tot 92% van de bevallingen vond plaats tussen 37 en 42 weken zwangerschapsduur, als deze was bepaald met behulp van echometingen, in vergelijking met 87% als de zwangerschapsduur gedateerd was op basis van een betrouwbare rapportage van de laatste menstruatie. Bij een zwangerschapsduur vanaf 24 weken is een betrouwbare rapportage van de laatste menstruatie periode beter dan een echometing, aangezien de toenemende foetale groei variatie tot een toenemende onzekerheid in de voorspelling van de zwangerschapsduur leidt. Om de foetale groei te controleren en om afwijkingen in de groei te identificeren zijn referentiecurven voor normale foetale groei van de biparietale diameter, hoofdomtrek, cerebellaire diameter, buikomtrek en femurlengte ontwikkeld, die te gebruiken zijn bij een zwangerschapsduur vanaf 10 weken. Vroege zwangerschapsdatering op basis van echometingen en het gebruik van betrouwbare groeicurven kan leiden tot verbetering van obstetrisch handelen tijdens de zwangerschap.
Het onderzoek gepresenteerd in hoofdstuk 3.2 betreft de intra- en interobserver
reproduceerbaarheid en overeenstemming van de echometingen. Echometingen in de vroege zwangerschap worden veelvuldig gebruikt voor klinische doeleinden. Alvorens referentiecurven van foetale groei in de vroege zwangerschap in de klinische praktijk te gebruiken, zal de betrouwbaarheid van de metingen in kaart moeten worden gebracht. Dit onderzoek toonde een goede reproduceerbaarheid van de foetale biometrie metingen met behulp van trans-abdominale echoscopie in de vroege zwangerschap. Vanaf 9 weken zwangerschapduur lieten kruin-romp lengte en biparietale diameter een hoge reproduceerbaarheid en overeenstemming zien. Voor hoofd- en buikomtrek waren de reproduceerbaarheid en overeenstemming iets minder hoog, deze metingen zijn pas betrouwbaar vanaf circa 12 weken zwangerschapsduur. De reproduceerbaarheid van de femurlengte was slecht, waardoor bedachtzaamheid geboden is bij het gebruik voor klinische doeleinden van deze meting in de vroege zwangerschap. De grote mate van overeenstemming van de foetale echometingen sterkt ons in het vertrouwen dat eventuele meetfouten tussen verschillende echoscopisten weinig effect zullen hebben op de schatting van de zwangerschapsduur.
Hoofdstuk 3.3 beschrijft een studie over het effect van verschillende variabelen op geschat foetaal gewicht en geboortegewicht. Om de optimale groei van een foetus vast te stellen dient men ook rekening te houden met factoren zoals etniciteit, foetaal geslacht, pariteit en gewicht en lengte van de ouders. Een model wordt beschreven dat de mogelijkheid geeft om de specifieke groeicurve van een foetus te bepalen. Deze foetusspecifieke groeicurven kunnen de detectie van groeiafwijkingen verbeteren en helpen onderscheid te maken tussen foetussen die klein zijn voor de zwangerschapsduur en foetussen die constitutioneel klein zijn.
In hoofdstuk 3.4 hebben we aangetoond dat actief blijven roken in de zwangerschap van de moeder geassocieerd is met een verminderde groei van de foetale hoofdomtrek, buikomtrek en femurlengte. Deze verminderde foetale groei leidt tot een kleinere femurlengte vanaf halverwege de zwangerschap en tot een kleinere hoofd- en buikomtrek vanaf laat in de zwangerschap. Roken van moeder totdat de zwangerschap bekend was had geen negatief effect op de foetale groeipatronen.
In hoofdstuk 4, met de ‘foetale origine van volwassen aandoeningen’ als achtergrond hypothese, worden onderzoeken beschreven die specifiek gericht zijn op de ontwikkeling van de foetale organen tijdens de zwangerschap. De ontwikkeling van hersenen, nieren en hart &vaten worden bestudeerd in relatie tot de foetale groei. De nadruk ligt hierbij op foetale groeivertraging en suboptimale ontwikkeling van de foetale organen in de baarmoeder.
In hoofdstuk 4.1 wordt de relatie tussen de foetale groei enerzijds en de foetale ontwikkeling van het hart en de bloedsomloop anderzijds bestudeerd. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat foetale groeivertraging en een laag geboortegewicht risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten en hypertensie in het volwassen leven. Dit verhoogde risico kan zowel het resultaat zijn van een suboptimale foetale ontwikkeling van het hart en de arteriën als van hemodynamische veranderingen bij foetale groeivertraging. Het doel van dit onderzoek was het bestuderen van parameters van de foetale circulatie en van adaptieve hemodynamische veranderingen in relatie tot verminderde foetale groei. We vonden dat verminderde foetale groei geassocieerd was met veranderingen van de foetale bloedsomloop, passend bij een toegenomen (bloed)druk in de linker hartkamer en het arteriële systeem en een afgenomen hart- en vaatwandelasticiteit. Deze veranderingen traden al op voordat de foetale groeivertraging klinisch duidelijk werd. Lange termijn studies zijn nodig om te onderzoeken of en in welke mate de geobserveerde foetale hemodynamische veranderingen persisteren in de kindertijd en of deze veranderingen gerelateerd zijn aan cardiaal (dys)functioneren en de ontwikkeling van hoge bloeddruk in het postnatale leven.
Inhoofdstuk 4.2 hebben we de relatie tussen foetale groei en de ontwikkeling van de nieren onderzocht. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat intrauteriene groeivertraging en laag geboortegewicht risicofactoren zijn, die bijdragen aan (de ontwikkeling van) nierziekten, hypertensie en kleinere niergrootte in het volwassen leven. Laat in de zwangerschap waren een verminderde foetale groei en tekenen van toegenomen placentaweerstand geassocieerd met een kleiner niervolume. De foetale groei lijkt voornamelijk in de tweede helft van de zwangerschap het niervolume te beïnvloeden. We hebben ook gevonden dat placentaire doorbloeding een belangrijke rol speelt in het bepalen van niergrootte in de zwangerschap. Daarnaast lieten de resultaten een tendens zien dat een kleinere foetale lichaamsgrootte geassocieerd is met kleinere nieren, maar dat deze nieren relatief groot waren voor de lichaamsgrootte, wat wijst op een orgaan- of niersparend effect bij foetale groeivertraging. Aangezien het aantal nephronen grotendeels bepaald wordt in het prenatale leven, kan een suboptimale foetale groei en ontwikkeling van de nieren levenslange consequenties met zich meebrengen.
In hoofdstuk 4.3 hebben we onderzocht of gewicht en lengte van de moeder, als maat voor de foetale voeding, en de foetale groeikenmerken, gemeten halverwege en laat in de zwangerschap, geassocieerd waren met niergrootte in de babytijd. De geobserveerde associatie tussen buikomtrek in de late zwangerschap en niervolume in de babytijd suggereert dat een baby’s niergrootte en –structuur vastgelegd worden in de foetale periode. Follow-up studies zijn nodig om de consequenties voor nierfuncties en bloeddruk op latere leeftijd te onderzoeken.
In hoofdstuk 4.4 is gericht op het effect van roken van moeder tijdens de zwangerschap op de foetale hersenontwikkeling. Onderzoek heeft diverse negatieve effecten van roken van moeder tijdens de zwangerschap op de ontwikkelende foetus aangetoond. Het roken van sigaretten door moeder is een risicofactor voor intrauteriene groeivertraging, perinatale morbiditeit en mortaliteit en (verminderde) postnatale groei. Dit onderzoek toonde aan dat het roken van moeder tijdens de zwangerschap geassocieerd is met verminderde foetale groei van het hoofd. Kleine, maar zeer significante associaties werden gevonden voor hoofdomtrek en biparietale diameter. Het roken van moeder leidde ook tot een kleinere breedte van de laterale hersenholte en een kleinere cerebellaire diameter. Deze verschillen tussen foetussen van rokende en niet-rokende moeders bleven constant tijdens de zwangerschap.
Hoofdstuk 5 geeft een meer algemene discussie van de belangrijkste bevindingen. Daarnaast worden algemene methodologische en pathofysiologische kwesties besproken en suggesties gegeven voor toekomstig onderzoek.

Datum publicatie

28/11/2007

Promotor(s)

Promotoren: prof. dr. E.A.P. Steegers, Prof. dr. A. Hofman. Co-promotor:Dr. V.W.V. Jaddoe
Log in / Registreer Een reactie plaatsen is mogelijk zodra u ingelogd bent.