De foetale hartslag is een belangrijke parameter voor het verkrijgen van inzicht in de conditie van de foetus. Aangezien het, het doel van verloskundige zorg is om ieder kind zo gezond mogelijk geboren laten worden met zo min mogelijk schade aan de moeder , is adequate interpretatie van foetale hartslag en van het hartslagpatroon van groot belang.
In dit proefschrift concentreren wij ons op de diagnose en behandeling van foetale tachycardieën. Een tweede gedeelte behandelt het foetale QT interval durante partu en de mogelijke bruikbaarheid van deze parameter bij de foetale bewaking.

Deel I: Foetale tachycardieën
Diagnose
Foetale tachycardie is een aandoening met een reëel risico op complicaties, en de bevinding rechtvaardigt nader onderzoek in een daartoe gespecialiseerd centrum. In hoofdstuk 2 worden verschillende methoden van diagnose van foetale tachycardie beschreven, zoals Doppler en M-mode echocardiografie, alsook de nog in ontwikkeling zijnde foetale magnetocardiografie (FMCG). De kenmerken van de verschillende typen tachycardie worden beschreven met karakteristieke echo- en FMCG beelden.
Met behulp van M-mode echocardiografie is het mogelijk de tachycardieën in subgroepen in te delen. Een classificatie in supraventriculaire tachycardie (SVT), atrium flutter (AF) en ventriculaire tachycardie (VT) is echter niet voldoende om te differentiëren volgens het elektrofysiologische mechanisme van de tachycardie. Een meer nauwkeurige diagnose van het type tachycardie stelt de behandelaar in staat een specifieke behandeling in te stellen. Verschillende onderzoekers hebben daarom getracht de mogelijkheden van M-mode echocardiografie uit te breiden , . In hoofdstuk 3 wordt beschreven hoe foetale SVT kan worden onderverdeeld op basis van de relatie tussen het atrioventriculaire (AV) en ventriculoatriale (VA) interval, in korte en lange VA SVT tachycardieën. Deze relatie is in geval van een re-entry tachycardie een maat voor de snelheid van de geleiding over de accessoire bundel. Normaal gesproken is deze geleiding snel, zoals bij het Wolff-Parkinson-White syndroom. Echter bij enkele aandoeningen is de geleiding door de accessoire bundel langzaam, zoals bij Persistent Junctional Reciprocating Tachycardia (PJRT). In hoofdstuk 3 worden vier foetussen beschreven bij wie een lang VA interval werd gemeten met M-mode echocardiografie en de diagnose PJRT postnataal werd bevestigd. Het verloop van deze tachycardie bleek anders dan die waarbij sprake was van een kort VA interval. In geval van een tachycardie met een lang VA interval was prenataal sprake van een therapieresistente en persisterende tachycardie waarbij de hartfrequentie niet boven de 240 slagen per minuut uitkwam en er een sterke associatie met congestief hartfalen bleek te bestaan. De behandeling postnataal was tevens gecompliceerd en behoefde regelmatig meerdere anti-arrhythmica danwel ablatie van de accessoire bundel op vroege kinderleeftijd.
Meer gedetailleerde informatie over de electrofysiologie van het foetale hart kan worden verkregen met behulp van FMCG , . In hoofdstuk 2 worden de FMCG beelden van premature atriale contracties, AF, atrioventriculaire re-entry tachycardie en een verlengd QT interval getoond. Deze beelden laten zien dat specifieke intervallen van het foetale ECG nauwkeurig kunnen worden gemeten en dat de tachycardieën ook prenataal kunnen worden gedifferentieerd op basis van de electrofysiologische achtergrond. Het toepassen van deze techniek bij alle gevallen van tachycardie zou uiteindelijk kunnen leiden tot een gespecialiseerd protocol voor de verschillende typen tachycardie.

Consequenties
Bij een tachycardie staat het foetale myocardium onder verhoogde druk om een adequate cardiovasculaire output te behouden. In hoofdstuk 4 en 5 worden de factoren beschreven die een rol spelen in de ontwikkeling van congestief hartfalen en foetale hydrops, in geval van een tachycardie. Predisponerende factoren zijn onder andere: de tijd die de tachycardie aanwezig is, de amenorroeduur ten tijde van het optreden van de tachycardie , de ventriculaire frequentie en de achterliggende oorzaak van de tachycardie . Echter in ons onderzoek bereikten geen van deze veronderstelde factoren statistische significantie. Bij een foetale tachycardie die gecompliceerd wordt door hydrops, is er een verhoogde kans op neurologische morbiditeit, waarschijnlijk ten gevolge van de gecompromitteerde hemodynamiek , , . De cerebrovasculaire autoregulatie die de cerebrale perfusie reguleert bij kinderen en volwassenen, werkt nog niet voldoende bij aan stress blootgestelde pasgeborenen, en zeer waarschijnlijk ook niet bij een dergelijke situatie vóór de geboorte. Grote veranderingen in hartritme kunnen resulteren in een inadequate output van het hart, met een verhoogde kans op cerebrale ischaemie tijdens perioden van (milde) hypotensie en een verhoogde kans op intracraniele bloedingen tijdens perioden van (milde) hypertensie . Enkele casuïstische mededelingen hebben gesuggereerd dat de prognose van foetussen met hydrops slecht zou zijn. In hoofdstuk 4 hebben wij daarom de uitkomst onderzocht van 11 foetussen die in ons centrum bekend waren met hydrops op basis van een tachycardie.
Van deze groep zijn twee patiënten overleden, één vlak na de geboorte ten gevolge van de tachycardie en de daaruit voortvloeiende complicaties, en één op de leeftijd van twee jaar ten gevolge van een ernstige arrhythmie. Zeven van de 9 overlevende kinderen zijn gezond; 1 kind is bekend met een milde hemiplegie met normale cognitieve functie en 1 kind heeft op een leeftijd van 1,5 jaar een ontwikkelingsachterstand van enkele maanden. Wij concluderen dat in geval van foetale hydrops op basis van een tachycardie, het instellen van therapie niet mag worden weerhouden of vertraagd op basis van een veronderstelde slechte prognose.

De noodzaak van behandeling
De beslissing om te interveniëren met anti-arrhythmica in geval van een foetale tachycardie hangt af van verschillende factoren en interventie moet altijd worden afgewogen tegen mogelijke maternale en foetale bijwerkingen, die inherent zijn aan het gebruik van anti-arrhythmica. Bij de afweging al dan niet te behandelen is het van belang de risico’s van de tachycardie te kennen. In de hoofdstukken 3, 4 en 7 wordt uiteengezet dat er bij foetale tachycardie een significant verhoogde kans is op congestief hartfalen, de ontwikkeling van foetale hydrops en zelfs op plotselinge hartdood. De sensitiviteit van de in hoofdstuk 5 genoemde ‘voorspellende’ parameters voor hartfalen is helaas laag, en daarom zijn deze in de praktijk niet bruikbaar. Tevens is uit dierexperimenteel onderzoek en uit observaties bij de mens bekend , , dat tachycardie bij de foetus binnen 24 tot 48 uur kan leiden tot hydrops. Daar tegenover staat dat spontane resolutie van foetale tachycardie ook is beschreven . Behandeling van de tachycarde foetus met hydrops middels transplacentaire therapie is gecompliceerder dan bij ontbreken van hydrops , , waarschijnlijk ten gevolge van de verminderde passage van het anti-arrhythmicum over de placenta , . In geval van hydrops is het percentage foetussen dat succesvol wordt behandeld dan ook lager en indien toch conversie optreedt, dan is de tijd tot conversie langer dan bij nonhydropische foetussen . Behandeling van de tachycardie is daarom te prefereren boven een afwachtende houding, alhoewel enkele centra hierop tegen zijn en propageren om in geval van (intermitterende) SVT zonder congestief hartfalen of hydrops, geen medicatie te starten, maar de foetus met zeer frequent echografische controles te bewaken , , .
Het belangrijkste doel van behandeling is de preventie danwel resolutie van hartfalen en daarmee de preventie van hydrops. In geval van behandeling blijft het de vraag wanneer de patiënt het beste behandeld kan worden: prenataal of postnataal (na een iatrogene vroeggeboorte). Meerdere factoren spelen een rol in deze beslissing. In het geval van prenatale behandeling door middel van transplacentaire therapie, wordt de foetus in staat gesteld zich te ontwikkelen in zijn natuurlijke omgeving en worden de problemen van een premature partus voorkomen. Aan de andere kant echter zou men kunnen stellen dat, in geval van een geïnduceerde premature partus en postnatale behandeling, de vitale functies van het kind na de geboorte beter kunnen worden bewaakt. In geval van een noodsituatie zoals ventrikelfibrilleren, zou men dan direct kunnen reageren. Echter ook in een dergelijke situatie er is geen garantie op een goede uitkomst. Het lijkt dan ook eerder een verschuiving van het probleem te zijn van de ene naar de andere disciplines met als gevolg de risico’s van iatrogene prematuriteit , . Tevens zal een geïnduceerde preterme partus vaker resulteren in een keizersnede, met kans op maternale schade en op mogelijke gevolgen bij een volgende graviditeit , , . Deze beslissing hangt grotendeels af van de zwangerschapsduur en vroeg in de zwangerschap is het duidelijk dat prenatale behandeling de enige optie is. Echter in geval van een à terme zwangerschap is neonatale behandeling een reële optie. Transplacentaire behandeling is een veilige en effectieve therapie middel, en ernstige maternale bijwerkingen, alhoewel in theorie aanwezig, zijn niet in de literatuur beschreven. Het verdient ons inziens dan ook de voorkeur om de foetus in zijn natuurlijke omgeving te behandelen.
Directe foetale therapie wordt beschreven in hoofdstuk 5. In de internationale literatuur worden verschillende methoden, intra-umbilicaal, intra-amniotisch, intra-peritoneaal en intra-cardiaal, beschreven. In deze studies wordt een significante mortaliteit beschreven. Hierbij is het echter niet duidelijk of deze het gevolg is van de invasieve behandeling, of van de ernst van de conditie van de foetussen 17, . Wij zijn van mening dat invasieve behandeling uitsluitend geïndiceerd is in geval van foetale hydrops waarbij geen reactie optreedt na transplacentaire therapie met meerdere medicamenten.

Behandeling
In hoofdstuk 5 worden de verschillende medicamenten beschreven, die gebruikt worden bij de behandeling van foetale ritmestoornissen. Talloze medicijnen zijn in de loop der jaren gebruikt, maar slechts enkele zijn in de praktijk bruikbaar gebleken. Digoxine is in vele centra het middel van eerste keuze, met een succespercentage van ongeveer 50 % in geval van een nonhydropische SVT en van 45 % in geval van AF , , , . Bij tachycardieën gecompliceerd door hydrops zijn de succespercentages lager en in de orde van 15-20 % , waarschijnlijk ten gevolge van verminderde passage van digoxine door de placenta 20. Een voordeel van digoxine is het lage percentage bijwerkingen. Flecainide wordt meer en meer beschreven als middel van eerste keuze in geval van SVT met hydrops, al of niet gecombineerd met digoxine. Het succespercentage van een dergelijke behandeling ligt in de orde van 75-92 % , , . Amiodarone, een middel van tweede keuze dat vroeger sporadisch werd gebruikt , , , lijkt naar aanleiding van nieuwe resultaten meer aandacht te verdienen . Behandeling met digoxine en amiodarone bleek effectief te zijn bij 15 hydropische foetussen met atrioventriculaire re-entry tachycardie en in twee gevallen met VT en JET . Een dergelijke behandeling was ook effectief bij 3 van de 6 foetussen AF. Dit middel heeft echter een ongewenst effect op de foetale schildklier en bij 5 van de 23 behandelde patiënten werd na de geboorte een milde biochemische hypothyreoidie gevonden, die bij één kind behandeling vereiste (mogelijk omdat de behandeling neonataal werd voortgezet). Maternaal was er éénmaal sprake van een lichtgevoelige huiduitslag en trombocytopenie.
In hoofdstuk 6 en 7 worden de resultaten gepresenteerd van twee studies over de behandeling van foetale tachycardieën met sotalol. Dit anti-arrhythmicum is een bèta blokker met additionele klasse III anti-arrhythmische eigenschappen en het was de veronderstelling dat dit middel van betekenis zou kunnen zijn bij de behandeling van foetale tachycardieën. In hoofdstuk 6 worden de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van sotalol in de graviditeit beschreven. De bloedspiegels van sotalol werden bij 19 patiënten prospectief onderzocht in maternaal, navelstreng en neonataal bloed, alsook in het vruchtwater. De maternale bloedspiegel van sotalol was lineair gecorreleerd aan de dagelijkse dosis en er was sprake van een sterke relatie met de foetale spiegel in navelstrengbloed. De passage van sotalol door de placenta was uitstekend met een gemiddelde foetale/maternale ratio van 1,11. Sotalol blijkt zich op te hopen in het vruchtwater met een gemiddelde vruchtwater/foetaal bloed ratio van 3,2. De maternale bloedspiegel geeft dus een adequate indicatie van de foetale bloedspiegel. De maternale spiegel bleek echter geen goede voorspeller van een succesvolle behandeling. Bèta-blokkers zijn geassocieerd met intra uteriene groeiretardatie, maar daar vonden wij met betrekking tot sotalol geen aanwijzingen voor. Drieënzestig procent van de foetussen met AF werden met succes behandeld met sotalol en dit percentage steeg naar 79 % na toevoeging van digoxine (hoofdstukken 6 en 7). Deze percentages zijn hoger dan bij andere behandelmodaliteiten 34 en wij concluderen dan ook dat sotalol superieur is bij de behandeling van foetaal AF. In geval van SVT bleek het succespercentage van sotalol 53 % te bedragen, en na toevoeging van digoxine 74 %. Deze resultaten zijn vergelijkbaar met andere behandelmodaliteiten. In ons onderzoek was echter viermaal sprake van een uteriene vruchtdood. Bij twee van deze foetussen kan dit verklaard worden door de ernstige hydrops. Echter bij de andere twee patiënten was geen sprake van hydrops en kon bij obductie geen oorzaak voor de sterfte gevonden worden. De mogelijkheid van een pro-arrhythmische bijwerking met als gevolg ventrikelfibrilleren kan dan ook niet uitgesloten worden. Alhoewel wij geen harde aanwijzingen hebben voor deze hypothese, zijn wij wel van mening dat een dergelijk risico geminimaliseerd moet worden en adviseren daarom met een lage dosis te beginnen met een stapsgewijze verhoging. Regelmatige controles zijn aangewezen, vooral in de initiatie fase. Tevens is het handhaven van een normale magnesium en een hoog normale kalium spiegel in maternaal bloed geadviseerd, aangezien er aanwijzingen zijn dat dit de incidentie van proarrhythmie verlaagt.

Protocollen bij de behandeling van foetale tachycardieën
In hoofdstuk 8 wordt een voorlopig behandelprotocol gepresenteerd voor de twee belangrijkste groepen foetale tachycardie, de AF en de SVT. De oorzaak en gevolgen van deze tachycardieën zijn verschillend en zij vereisen daarom een aparte behandeling. In het geval van AF zijn wij van mening dat de resultaten van ons onderzoek gepresenteerd in de hoofdstukken 6 en 7, superieur zijn aan die van andere behandelmodaliteiten. Sotalol, met digoxine als middel van tweede keus, is daarom bij AF te prefereren als middel van eerste keus; dit geldt zowel voor de geïsoleerde AF als voor de hydrops (Figuur 1).
Bij nonhydropische SVT, is de keuze meer gecompliceerd. De succespercentages van sotalol zijn vergelijkbaar met die van andere middelen; echter in ons onderzoek was sprake van een vrij hoge mortaliteit. In Tabel 1 worden onze resultaten vergeleken met die van andere onderzoeken waarin aanzienlijke groepen nonhydropische foetussen met SVT werden behandeld met andere middelen. De verschillen tussen deze middelen, bepaald met behulp van de Fisher’s exact test, bleken statistisch niet significant (p= 0,261). Echter naar aanleiding van de niet onaanzienlijke intra-uteriene sterfte binnen onze groep hebben wij besloten sotalol niet meer als middel van eerste keus bij nonhydropische SVT te propageren. Om deze reden zijn dan ook twee protocolopties opgenomen in deze samenvatting (Figuur 2).
In SVT gecompliceerd door hydrops, is een agressievere behandeling vereist. Op basis van eigen ervaringen en op die gepubliceerd door anderen, worden twee behandelopties gegeven: flecainide, of een combinatie van intraveneuze digoxine en amiodarone. Beide opties bleken zeer effectief bij de behandeling van deze ernstige aandoening (Figuur 3).
Naar aanleiding van de resultaten van de studies beschreven in dit proefschrift en de meest recente publicaties in de literatuur worden nieuwe behandelprotocollen voorgesteld (Figuur 1-3). Zoals beschreven aan het begin van deze samenvatting en nabeschouwing zou een meer gedetailleerde diagnose kunnen leiden tot een meer specifieke behandeling voor de verschillende typen van tachycardie. Hopelijk zal dit uiteindelijk leiden tot een reductie van morbiditeit en mortaliteit.

Deel II: Foetale ECG durante partu; aspecten van het intrapartum QT interval
Het foetale ECG (FECG) bevat relevante informatie en wordt sinds tientallen jaren gebruikt voor foetale bewaking. Het meest bestudeerde deel van het FECG is het RR interval en het daaruit voorkomende hartslagpatroon. Een normaal hartslagpatroon is geruststellend omtrent de conditie van de foetus. De voorspellende waarde van een abnormaal patroon is echter laag , . Tevens is aangetoond dat het aantal keizersneden na introductie van cardiotocografie is toegenomen, zonder een duidelijk gunstig effect op de uitkomst , . De relatie tussen het PR en RR interval is ook onderzocht, maar hieruit kon geen klinisch relevante informatie worden verkregen . Het ST segment en de configuratie van de T top blijken klinisch wel relevant en bevatten naast de standaard hartslagbewaking durante partu additionele informatie omtrent het cardiovasculaire aanpassingsvermogen van de foetus , , .
In het tweede gedeelte van dit proefschrift onderzoeken wij een ander specifiek interval van het FECG: het QT interval. Een verlengd QT interval is een maat voor vertraagde ventriculaire depolarisatie en predisponeert tot perioden van ventriculaire tachycardie die kunnen leiden tot wegrakingen en plotselinge hartdood , . Het is daarom van groot belang om kinderen met een verlengd QT interval in een zo vroeg mogelijk stadium te identificeren. Mogelijk kan het FECG gebruikt worden om kinderen met een verhoogd risico reeds tijdens de partus op te sporen. Het QT interval blijkt te reageren op verschillende fysiologische processen, zoals stress, verhoogde catecholamine belasting, inspanning, infecties en hartfalen , , , , . Wij hebben de effecten van hypoxie op het QT interval bestudeerd.
In hoofdstuk 9, worden de resultaten gepresenteerd van het verloop van het QT interval bij 3 premature schapenfoetussen en bij één humane foetus, die allen blootgesteld waren aan acute asfyxie.
Kort nadat de foetussen werden blootgesteld aan asfyxietrad een verkorting van het QT interval op, tegelijkertijd met een stijging van de T/QRS ratio en van de bloeddruk. Tijdens het aanhouden van asfyxie was na verloop van tijd sprake van een verlenging van het QT interval, tegelijk met een daling van de T/QRS ratio en van de bloeddruk. Naar aanleiding van deze observaties werd in hoofdstuk 10 het QT interval van 68 foetussen met tekenen van hypoxie onderzocht. Bij al deze foetussen was na de geboorte sprake van metabole acidose in navelstrengbloed. Het QT interval werd gemeten aan het begin van de registratie bij een normale hartfrequentie, tijdens variabele deceleraties in afwezigheid van acidose en aan het einde van de registratie, in aanwezigheid van metabole acidose. Acidose bleek te leiden tot een significante verkorting van het QT interval, vergelijkbaar met de observaties beschreven in hoofdstuk 9.
In een situatie van hypoxie, wanneer de energiebalans in het foetale myocardium negatief dreigt te worden, reageert de foetus met een plotselinge toename van adrenaline , activatie van bètareceptoren en glycogenolyse in het myocardium . Deze ‘alarm reactie’ gaat gepaard met een toename van de amplitude van de T-top, gerelateerd aan de bij glycogenolyse vrijkomende kalium ionen. Hierbij wordt de cardiovasculaire functie gehandhaafd. De verkorting van het QT interval zoals beschreven in dit proefschrift vindt plaats in samenhang met de toename van de T/QRS ratio en is waarschijnlijk gerelateerd aan hetzelfde mechanisme. Kinderen met het lange QT syndroom zijn mogelijk niet in staat om op hypoxie durante partu te reageren volgens het patroon zoals beschreven in hoofdstuk 9 en 10, aangezien zij anders reageren op exogene catecholamines. Onderzoek naar de relatie tussen een lang QT interval tijdens de bevalling en het ‘lange QT syndroom’ na de geboorte is nog gaande.
Wij concluderen dat een verkorting van het QT interval tijdens de partus een teken is van metabole acidose en dat dit mogelijk van additionele betekenis is met betrekking tot diagnostiek naar de conditie van de foetus tijdens de bevalling.“