Magnetic resonance imaging and cerebrovascular hemodynamics in (pre)-eclampsia

Er is dan ook nagenoeg niets bekend omtrent de cerebrale autoregulatie en de mogelijke aanpassingen hiervan ten tijde van de fysiologische dan wel de hypertensieve zwangerschap. Er bestaan twee hypothesen betreffende de cerebrale autoregulatie en de ontwikkeling van eclamptische convulsies. De eerste theorie behelst het fenomeen van vasospasme en ischemie, als het ware cerebrale “overregulatie”. De tweede theorie benadrukt het falen van de cerebrale autoregulatie mechanismen hetgeen resulteert in geforceerde cerebrale vasodilatatie, hyperperfusie, en uiteindelijk het ontstaan van cerebraal oedeem. Dit laatste mechanisme is vergelijkbaar met het fenomeen van hypertensieve encephalopathie en wordt tegenwoordig ook wel aangeduid met “reversible posterior leukoencephalopathy syndrome “ (RPLS). De huidige opvatting en behandeling van zwangerschapsgerelateerde hypertensieve aandoeningen zijn gebaseerd op het paradigma dat het beeld evolueert van mild tot ernstig en, uiteindelijk, eclampsie. Hiermee wordt aangenomen dat de kans op een eclamptisch insult afhankelijk is van de ernst van de symptomen. Het is echter de vraag of dit een juiste interpretatie is; het optreden van een eclamptisch insult is immers niet goed voorspelbaar aan de hand van traditionele klinische factoren zoals de hoogte van de bloeddruk.

Hoofdstuk 1 gaat eerst in op de basisprincipes van de MRI technologie. MRI is gebaseerd op het fenomeen van kernspinresonantie; het intrinsieke magnetisme van elke individuele nucleus. Dit intrinsieke magnetisme kan gemanipuleerd worden door een extern magneetveld (MRI scanner) gekenmerkt door uiterst precieze kenmerken betreffende de functies van richting en tijd. De mate van contrast hangt af van het weefseltype en van de werkingsduur van het externe magneetveld op het intrinsieke magnetisme van de nucleus. Men kan zogenaamde T1-gewogen beelden verkrijgen waarin liquor (hersenvocht) en waterrijke structuren donker overkomen. Daarentegen zijn deze op T2-gewogen beelden juist wit. De diffusie-gewogen MRI techniek geeft de willekeurige diffusiebewegingen van watermoleculen weer. Deze is afhankelijk is van de fysiologische en anatomische omstandigheid van het molecuul. De diffusiebeweging kan met behulp van deze techniek gekwantificeerd worden; de zogenaamde apparent diffusion coefficient (ADC). Deze techniek differentieert hyperperfusie-gerelateerd vasogeen oedeem (reversibel) van ischemie-gerelateerd cytotoxisch oedeem (irreversibel). Derhalve vormt de detectie van het hyperacute ischemische cerebrovasculaire accident (CVA) op dit moment de belangrijkste klinische applicatie van deze diffusietechniek in de geneeskunde.

De regulatie van het cerebrale vasculaire netwerk is extreem complex en wordt beïnvloed door vele factoren. Helaas is het brein een moeilijk toegankelijk orgaan en derhalve is er weinig kennis omtrent de fysiologische veranderingen welke door de zwangerschap worden uitgelokt. In hoofdstuk 1 worden een aantal technieken voor het evalueren van de cerebrale hemodynamiek kort toegelicht. De transcraniele Doppler techniek is tot nu toe de meest gebruikte non-invasieve methode welke informatie verschaft omtrent de veranderingen in de bloedstroomsnelheid. Tezamen met kennis van de systemische bloeddruk geeft dit een inschatting over de cerebrale perfusie. Echter, de interpretatie van Doppler indices, zoals de pulsatility index, ten behoeve van uitspraken omtrent de cerebrovasculaire weerstand, is afhankelijk van een aantal a-priori aannames omtrent bijvoorbeeld vasculaire compliance, evenals de rheologische eigenschappen van het bloed. Hierdoor kan er met de Doppler techniek geen uitspraak worden gedaan over de absolute bloeddoorstroming van de cerebrale vaten. Verscheidene Doppler studies in gezonde zwangere vrouwen vertonen een afname van de bloedstroomsnelheid naarmate de zwangerschap vordert. Veronderstelt wordt dat dit secundair is aan verminderde vasculaire weerstand, hetgeen zou impliceren dat er sprake is van distale arteriolaire vasodilatatie. In preeclampsie wordt juist een toename van de bloedstroomsnelheid gezien, hetgeen het vasospasme model voor de etiopathogenese van eclampsie zou doen veronderstellen. Het is echter de vraag of deze extrapolatie juist is.

Velocity-encoded phase-contrast MRI is een methode die wel gebruikt wordt om de absolute bloeddoorstroming in de intracraniele, renale en cardiopulmonale circulaties te meten. Deze methode komt goed overeen met traditionele invasieve methoden om bloeddoorstroming te kwantificeren, zoals verkregen tijdens bijvoorbeeld hartkatheterisatie. Het feit dat waterstofkernen in het bloed een fase verandering ondergaan zodra zij een magnetisch veld passeren, proportioneel aan hun bloedstroomsnelheid, ligt ten grondslag aan het principe van deze techniek. De bloeddoorstroming wordt dan berekend door vermenigvuldiging van de bloedstroomsnelheid met de oppervlakte van het bloedvat.

SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) en spectroscopie zijn op kleine schaal wel gebruikt om de veranderingen in regionale cerebrale doorbloeding cq. metabolisme te karakteriseren in de gezonde zwangerschap alsmede in preeclampsie. De bevindingen lopen nogal uiteen hetgeen de moeilijkheid van het interpreteren van de cerebrovasculaire mechanismen in (pre)-eclampsie illustreert.
Waarom specifiek het cerebrum bij sommige vrouwen met preeclampsie is betrokken en bij anderen niet is onduidelijk en is een van de belangrijkste vragen in preeclampsie research in de komende jaren. Hoofdstuk 3 t/m 6 presenteren enig voorlopig onderzoek op dit gebied en proberen een aantal grote vragen te beantwoorden. Ondanks dat het aantal patiënten welke in deze studies worden geëvalueerd gelimiteerd lijkt te zijn, zijn het in de context van het geringe voorkomen van eclampsie toch studies van formaat en zijn de resultaten van de studies van klinische betekenis.

Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van het beeldvormend onderzoek van het cerebrum in geval van (pre)-eclampsie. Deze bevindingen worden zoveel mogelijk gerelateerd aan de huidige kennis omtrent de pathogenese van de cerebrovasculaire verstoringen. Pubmed werd doorzocht met het gebruik van de sleutelwoorden ” preeclampsie”, “eclampsie”, “Computed tomography (CT)”, en “ Magnetic resonance imaging (MRI)”, in de periode 1980 – 2004. Voor 1980 waren deze technieken klinisch nog nauwelijks in gebruik. De referenties van alle artikelen werden nadien eveneens doorzocht op ontbrekende titels. CT en MRI studies demonstreren transiente laesies in de (sub) corticale gebieden met name van de parietale-occipitale hersenkwabben, maar soms ook van de basale ganglia en/of hersenstam. Dergelijke laesies zijn mogelijk het gevolg van het falen van de autoregulatoire capaciteit in de aanwezigheid van hyperperfusie en het ontstaan van vasogeen oedeem. Onder welke omstandigheden dit optreedt is nagenoeg onbekend. Ernstige hypertensie lijkt geen voorwaarde te zijn maar de maar de aanwezigheid van endotheeldysfunctie lijkt bevorderlijk. Het is inmiddels aangetoond in 2 onafhankelijke case series dat vrouwen die een eclamptisch insult doormaakten op MRI aanwijzingen voor cerebrale infarcten vertonen 6-8 weken postpartum. Derhalve lijkt eclampsie het eindstadium te zijn van mogelijk 2 verschillende pathofysiologische mechanismen: primaire vasospasme versus een primair toegenomen cerebrale doorbloeding met dysfunctionele autoregulatie en als gevolg geforceerde vasodilatatie. Wanneer beeldvorming gewenst is kan het gebruik van de MR diffusie-gewogen techniek het cerebrale oedeem verder karakteriseren. Op basis van de cerebrale afwijkingen bij eclampsie wordt de aandacht gericht op Reversible Posterior Leucoencephalopathy syndrome (RPLS) als een overeenkomstig model. De 2 condities vertonen vele overeenkomsten, zowel op het pathologische, radiologische, alsmede klinisch vlak.

Hoofdstuk 3 presenteert normatieve longitudinale data betreffende de cerebrale doorbloeding gedurende de gezonde zwangerschap alsmede 6 weken postpartum in de mens. Tien gezonde zwangere vrijwilligers ondergingen hiertoe velocity-encoded phase-contrast MRI op 3 tijdstippen tijdens de graviditeit: 14-16, 28-32, 36-38 weken amenorroeduur alsmede 6-8 weken postpartum. Statistische analyse bestond uit opeenvolgende gepaarde Student t-tests, waarbij P < 0.05 was gedefinieerd als statistisch significant. De niet-zwangere waarden zijn gebruikt ter vergelijking. Bij 14-16 weken amenorroeduur nam de cerebrale doorbloeding in de arteria cerebri media af; deze daling was niet significant in de arteria cerebri posterior. De doorbloeding bleef daarna constant tot 36-38 weken amenorroeduur waarna er een volgende significante daling plaatsvond. Cumulatief betekende dit een 20 % daling in cerebrale doorbloeding in de a terme periode vergeleken met de niet-zwangere conditie. Dit bleek specifiek veroorzaakt door een vermindering van de bloedstroomsnelheid en niet door een verandering van de diameter van de grote cerebrale vaten. De bevindingen komen overeen met de meeste transcraniele Doppler studies in de gezonde graviditeit. Een verklaring voor de afname van de cerebrale doorbloeding in de grote cerebrale arteriën in de graviditeit is niet eenvoudig te geven. Wellicht treedt tijdens de zwangerschap een gegeneraliseerde vasodilatatie van de downstream resistance vaten in de cerebrale circulatie ontstaat ter handhaving van een hemodynamisch stabiele situatie. Het is interessant te speculeren dat locale veranderingen in de regulatie van de cerebrale circulatie het gevolg kunnen zijn van door progesteron geinduceerde veranderde vasculaire respons op cq. biologische beschikbaarheid van vasoactieve mediatoren zoals prostacycline, nitric oxide en angiotensine-II. Tevens zou de zwangerschap kunnen resulteren in een toename van de cerebrale zuurstof extractie capaciteit.

Hoofdstuk 4 vergelijkt de cerebrale doorbloeding in het 3e trimester en postpartum van preeclamptische met normotensieve vrouwen met behulp van velocity-encoded phase-contrast MRI. Twaalf patiënten met preeclampsie in het 3e trimester alsmede negen normotensieve zwangere vrouwen ondergingen metingen van de cerebrale doorbloeding in de arteriae cerebri mediae en posteriores. Vrouwen met preeclampsie hadden een significant toegenomen cerebrale doorbloeding vergeleken met de normotensieve controles in het laatste trimester van de zwangerschap. Deze toename in was niet gerelateerd aan vasodilatatie van de grote cerebrale vaten. Het is louter speculatief of deze toename het gevolg is van veranderingen van de downstream resistance, toename van de cardiac output, danwel een toename van de mean arterial pressure, danwel een combinatie hiervan. Factoren betreffende de locale autoregulatie van het centraal zenuwstelsel zullen zeker een rol spelen. Concluderend, de cerebrale doorbloeding neemt significant toe in preeclampsie. De hypothese na deze studie is dat deze toegenomen cerebrale doorbloeding uiteindelijk zou kunnen leiden tot een eclamptisch insult door middel van geforceerde vasodilatatie, hyperperfusie en de ontwikkeling van vasogeen oedeem.

Hoofdstuk 5 beschrijft de resultaten van diffusie-gewogen MRI van het cerebrum bij vrouwen met eclampsie. Deze specifieke techniek faciliteert de differentiatie tussen vasogeen en cytotoxische vormen van cerebraal oedeem. Dit is een belangrijk punt want vasogeen oedeem is reversibel, terwijl cytotoxisch oedeem daarentegen het aanwezig zijn van infarcering suggereert. De studie includeerde 27 opeenvolgende nullipare vrouwen met eclampsie, gedefinieerd als zwangerschapshypertensie samen met een of meerdere grand mal insulten. Alle vrouwen ondergingen T1 gewogen, Fluid-Attenuated Inverse Recovery (FLAIR) alsmede diffusie-gewogen MRI scans binnen de eerste 36 uur na een insult. Bij aanwijzingen voor de aanwezigheid van cytotoxisch oedeem werd na 6 weken de MRI herhaald. Cerebrale infarcering werd veronderstelt aanwezig te zijn wanneer bij follow-up MRI persisterende laesies van de witte stof werden gevonden alsmede aanwijzingen voor cerebrale gliose. Op twee na werd bij alle vrouwen (93 %) reversibel vasogeen oedeem gevonden. Deze laesies werden met name, maar niet exclusief, gevonden in de subcorticale witte en aangrenzende grijze stof in de parieto-occipitale gebieden. Zes vrouwen vertoonden gebieden met cytotoxisch oedeem hetgeen werd geduid als teken van mogelijke cerebrale ischemie. Vijf van deze zes vrouwen had persisterende gebieden van infarcering bij de follow-up studies, hoewel asymtomatisch. Concluderend, het MRI spectrum van cerebrale laesies in eclampsie varieert van initieel reversibel gebied met vasogeen oedeem dat kan voortschrijden tot cytotoxisch oedeem en infarcering in bijna 25 % van de vrouwen. Deze bevindingen bevestigen dat eclampsie, net als andere vormen van Posterior Reversible Leukoencephalopathy Syndrome (PRES), kan optreden terwijl de bloeddruk zich binnen de gebruikelijke marge van intacte cerebrale autoregulatie bevindt. Specifiek, 2/3 van de beschreven vrouwen had een maximale mean arterial pressure van < 120 mmHg.

Hoofdstuk 6 evalueert het effect van magnesium sulfaat op de maternale doorbloeding van de grote cerebrale vaten. 12 vrouwen met preeclampsie ondergingen velocity-encoded phase-contrast MRI van de arteria cerebri mediae en posteriores alvorens en direct na infusie van een 6 gram magnesium sulfaat oplaaddosis. De studie werd 6 weken postpartum herhaald ter bepaling van de cerebrale doorbloeding in de niet-zwangere conditie. Er werd geen significant verschil gevonden in de diameter noch de cerebrale doorbloeding van de onderzochte cerebrale arteriën voor of na de magnesium sulfaat therapie. In de niet-zwangere situatie werd eveneens geen verschil gevonden in de vaatdiameter en de cerebrale doorbloeding. Dit suggereert de afwezigheid van vasoconstrictie van de grote cerebrale vaten in preeclampsie en/of zet vraagtekens bij de algemeen voorgestelde rol van magnesium sulfaat als een vasodilator van deze arterieen.

Hoofdstuk 7 illustreert dat de pathofysiologie van Reversible Posterior Leukoencephalopathy syndrome (RPLS) een onderwerp is van uitgebreide discussie. Vele onderzoekers zijn van mening dat dit syndroom het resultaat is van het falen van de cerebrale autoregulatie. Hierbij ontstaan er in het hersenparenchym gebieden van zowel geforceerde vasodilatatie, extreme vasoconstrictie, alsmede toegenomen vasculaire permeabiliteit met als gevolg extravasatie van vocht. Zoals beschreven in hoofdstuk 4 worden met behulp van neurologische beeldvormende technieken bij vrouwen met eclampsie opvallende gelijkenissen gevonden met niet-zwangere patiënten met RPLS. Deze bevindingen komen overigens ook overeen met de klassieke histopathologische studies van hersenlaesies in eclampsie beschreven als (sub)corticaal oedeem, splinterbloedinkjes en infarcering. Deze neuropathologische bevindingen komen overeen met welke beschreven in niet-zwangere individuen met fatale hypertensieve encephalopathie. Vergeleken met normotensieve zwangere vrouwen, is bij vrouwen met preeclampsie de cerebrale doorbloeding toegenomen. Deze toename van de cerebrale doorbloeding suggereert het hyperperfusie model voor de ontwikkeling van cerebraal oedeem en eclampsie in plaats van een model waarin vasospasme centraal staat. Oorzaken zijn tot nu toe alleen speculatief en omvatten factoren zoals downstream vasodilatatie, een toename van de cardiac output, toegenomen mean arterial pressure, of meer locale factoren in het centraal zenuwstelsel welke met de autoregulatie te maken hebben. Bijvoorbeeld, shear stress en veranderingen in ritmische of pulsatiele flow kunnen het vrijkomen van endotheliale vasoactieve factoren moduleren. Prostacycline, nitric oxide of andere modulerende stoffen zoals endothelium-derived relaxing factor of hyperpolarizing factor (EDRF/ EDHF) kunnen allen een rol spelen in het moduleren van de arteriële compliance. Concluderend, de cerebrovasculaire conditie in preeclampsie lijkt een initieel te worden gekarakteriseerd door een toename van de cerebrale doorbloeding. We suggereren dat, samen met een dysfunctie van het cerebrale endotheel, zodra een kritiek punt is bereikt, een reversibele fase van vasogeen oedeem en convulsies kan optreden. Vervolgens, in bijna 25 % van de vrouwen, kan cytotoxisch oedeem ontwikkelen hetgeen kan resulteren in irreversibele gebieden van infarcering en uiteindelijk weefsel verlies. In het verleden werd deze infarcering toegeweten aan extreme vasospasme bij cerebrovasculaire overregulatie. Inm dit proefschrift wordt voorgesteld dat de ernst van het vasogeen oedeem bepalend is voor het ontstaan van focale ischemie. Dit in plaats van een afname van de cerebrale perfusie als initiator van focale ischemie. Dit wordt geïllustreerd doordat in de studie patiënten alle gebieden met cytotoxisch oedeem waren omgeven door een groter gebied van vasogeen oedeem. MRI documenteerde een transitie van reversibel vasogeen oedeem naar irreversibele cerebrale ischemie en infarcering in bijna een kwart van de patiënten. Het is de verwachting dat toekomstige vooruitgang in neurologische beeldvormende technieken zoals gespecialiseerde MRI ons begrip van de etiopathogenese van de neurologische verschijnselen in preeclampsie zullen bevorderen.