Nifedipine in the management of preterm labor

Vroeggeboorte (geboorte voor 37 voldragen zwangerschapsweken) wordt gezien als de belangrijkste oorzaak van perinatale morbiditeit en mortaliteit. De incidentie ervan is de laatste decennia ondanks betere perinatale zorg niet gedaald.

Dimitri Papatsonis
De behandeling van dreigende vroeggeboorte zal bij een deel van de zwangere vrouwen bestaan uit het toedienen van weeënremmers. Hierbij spelen de bereikte zwangerschapsduur en de verwachte rijpheid van de foetale longen een belangrijke rol. Mogelijke voordelen van uitstel van de baring zijn:
  • een te verwachten lagere neonatale morbiditeit en mortaliteit;
  • het winnen van tijd enerzijds om corticosteroïden toe te dienen en te laten inwerken ter bevordering van de foetale longrijping, en anderzijds de zwangere te vervoeren naar een ziekenhuis met een neonatale intensive care unit.
Van de weeënremmers die gebruikt worden zijn de betamimetica (voornamelijk ritodrine) degene die het meest worden toegepast. Het gebruik van betamimetica geeft frequent bijwerkingen die samenhangen met stimulatie van ß-receptoren elders in het lichaam van de zwangere en de foetus.

Meta-analyse laat zien dat het gebruik van betamimetica, in het bijzonder ritodrine, vergeleken met placebo gepaard gaat met een uitstel van de baring voor 24-48 uur na intraveneuze toediening. Het uitstellen van de baring geeft geen significante reductie van het aantal vroeggeboortes en de hieraan gerelateerde perinatale morbiditeit of mortaliteit.

Het gebruik van betamimetica voor het langdurig uitstellen van de baring is twijfelachtig en het gebruik hiervan gaat gepaard meteen diverse bijwerkingen die dit gebruik juist weer beperken. Men is daarom gaan zoeken naar andere weeënremmers met minder bijwerkingen die een alternatief zouden kunnen zijn voor de betamimetica. Van de calciumantagonisten en dan in het bijzonder van de dihydropyridines lijkt nifedipine (Adalat®) een aantrekkelijk alternatief. Het doel van dit proefschrift is antwoord te geven op de volgende vragen:
  1. Wat is er in de literatuur bekend over het gebruik van calcium antagonisten voor de behandeling van dreigende vroeggeboorte;
  2. Het bestuderen van de tocolytische effectiviteit van nifedipine vergeleken met die van ritodrine;
  3. Hoe zijn de neonatale uitkomsten na gebruik van nifedipine vergeleken met die van ritodrine in de zwangerschap;
  4. Hoe verhouden de bijwerkingen zich bij gebruik van nifedipine of ritodrine in de zwangerschap.

Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van de farmacologie, indicaties, toepassingen, veiligheid en het voorkomen van bijwerkingen van calcium antagonisten, speciaal de dihydropyridines in de verloskunde. Het gebruik van nifedipine gaat gepaard met een lage teratogeniteit, en aangezien het gebruik voornamelijk is in de tweede helft van de zwangerschap, lang nadat de organogenesis is afgerond wordt het gebruik ervan voor de meeste obstetrische indicaties als veilig ervaren. Overzicht van de literatuur laat zien dat nifedipine een veilig en effectieve weeënremmer is met bijna geen significante ernstige foetale bijwerkingen en voornamelijk tijdelijke niet ernstige maternale bijwerkingen. Meta-analyse toont aan dat nifedipine effectiever is dan betamimetica voor uitstel van de baring en dat het gebruik van nifedipine gepaard gaat met een lagere neonatale morbiditeit. Voor zwangere vrouwen met zwangerschapshypertensie of preëclampsie is nifedipine effectief om een verlaging van de bloeddruk te bewerkstelligen en lijkt nifedipine een goed alternatief voor (di)hydralazine.

Hoofdstuk 3 geeft de resultaten weer van een multicenter gerandomiseerd onderzoek waarbij nifedipine wordt vergeleken met ritodrine voor de behandeling van dreigende vroeggeboorte. De belangrijkste doelen van het onderzoek waren om de tocolytische effectiviteit te vergelijken, de neonatale uitkomsten, en de maternale bijwerkingen. Nifedipine is een effectieve weeënremmer die een beter uitstel van de baring voor 24 uur, 48 uur, een week, en twee weken geeft na starten van de tocolyse vergeleken met ritodrine. In de groep patiënten met gebroken vliezen was er een trend voor betere weeënremming ten voordele van nifedipine, maar dit verschil was statistisch niet significant. De gemiddelde zwangerschapsduur bij de partus was significant hoger in de nifedipine groep vergeleken met de ritodrine groep (33.4 ± 4.5 versus 32.1 ± 4.1 wks, P=0.046). De gemiddelde Apgar scores en gemiddelde pH waarden in de arterie en vene umbilicalis waren voor beide groepen gelijk. De incidentie van hyalien membranenziekte (RDS) en opnames op de neonatale intensive care unit (NICU) waren significant lager in de nifedipine groep. In de ritodrine groep moest de ritodrine medicatie gestaakt worden bij 12 patiënten i.v.m. ernstige maternale bijwerkingen tegenover geen enkele in de nifedipine groep. Het gemiddeld aantal bijwerkingen in de ritodrine groep was ook significant hoger vergeleken met de nifedipine groep (4.18 ± 2.14 versus 2.06 ± 1.0; P<.001). Perinatale sterfte was gelijk voor beide groepen. Met de uitkomsten van deze data kunnen we concluderen dat nifedipine succesvoller is in het geven van uitstel van de baring vergeleken met ritodrine, een betere perinatale uitkomst geeft, en minder maternale bijwerkingen heeft.

Hoofdstuk 4 geeft een meer gedetailleerde neonatale uitkomst weer na gebruik van nifedipine of ritodrine voor dreigende vroeggeboorte. Zoals eerder beschreven (hoofdstuk 3) is het gebruik van nifedipine voor de behandeling van dreigende vroeggeboorte geassocieerd met een langere zwangerschapsduur bij de partus (33.4 ± 4.5 versus 32.1 ± 4.1 wks, P=.04), en een hoger geboorte gewicht (2120 ± 920 g versus 1875 ± 707 g, P=.04). In de nifedipine groep was de neonatale morbiditeit significant lager met betrekking tot NICU opnames, de incidentie van RDS, intracraniële bloeding (ICB) en hyperbilirubinemie vergeleken met de ritodrine groep. Stepwise logistische regressie analyse die werd verricht om de risico factoren te analyseren voor RDS, intracraniële bloeding, en hyperbilirubinemie toonde aan dat zelfs nadat er gecorrigeerd was voor zwangerschapsduur bij de geboorte, het gebruik van nifedipine gepaard ging met een lagere incidentie van RDS, intracraniële bloeding, en hyperbilirubinemie.

Hoofdstuk 5 geeft de resultaten weer van een gedetailleerde analyse van hemodynamische en metabole veranderingen tijdens gebruik van nifedipine of ritodrine in de behandeling van dreigende vroeggeboorte. Belangrijke hemodynamische onderzoeksparameters werden gebruikt om veranderingen in de bloeddruk en maternale hartslag vast te stellen tijdens gebruik van nifedipine of ritodrine in de behandeling van dreigende vroeggeboorte. Van de metabole parameters werden de nuchtere glucose waarden in het bloed en het kalium gehalte gemeten en vergeleken tijdens het gebruik van nifedipine of ritodrine. De gemiddelde diastolische bloeddruk was significant lager in de ritodrine groep na 24 uur tocolyse (65 ± 12 versus 70 ± 8, P=0.001), en na 48 uur tocolyse (65 ± 12 versus 71 ± 8, P=0.004) vergeleken met de nifedipine groep. De gemiddelde maternale hartslag was significant hoger in de ritodrine groep na 24 uur (105 ± 17 versus 86 ± 13, P<0.0001), en na 48 uur (100 ± 21 versus 85 ± 12), P< 0.001) tocolyse vergeleken met de nifedipine groep. Gemiddelde nuchtere glucose waarden zijn significant hoger in de ritodrine groep na 48 uur tocolyse vergeleken met de nifedipine groep (6.68 ± 2.53 versus 4.93 ± 1.23, P=0.0016). De gemiddelde kalium spiegels zijn significant lager in de ritodrine groep na 48 uur tocolyse vergeleken met de nifedipine groep (3.52 ± 0.84 versus 3.81 ± 0.45, P=0.04). Samenvattend is het gebruik van nifedipine in de behandeling van vroeggeboorte geassocieerd met minder hemodynamische en metabole veranderingen vergeleken met ritodrine.

Hoofdstuk 6 geeft de resultaten weer van een systematische review van de literatuur van gerandomiseerde studies waar nifedipine wordt vergeleken met ritodrine in de behandeling van dreigende vroeggeboorte. Meta-analyse toont aan dat het gebruik van nifedipine een significant beter uitstel van de baring geeft voor 48 uur vergeleken met ritodrine (OR 1.52, 95% CI; 1.03-2.24). Uitstel van de baring tot tenminste een zwangerschapsduur van 37 weken was ook in het voordeel van nifedipine vergeleken met ritodrine, alhoewel dit statistisch niet significant is (OR 1.29, 95% CI; 0.85-1.96). Het tijdens de behandeling staken van de medicatie wegens ernstige bijwerkingen was significant in het voordeel van nifedipine (OR 0.12, 95% CI; 0.05-0.29). Opnames van pasgeborenen op de NICU was significant lager in de nifedipine groep (OR 0.65, 95% CI; 0.43-0.97) evenals de incidentie van RDS (OR 0.57, 95% CI; 0.37-0.89) vergeleken met de ritodrine groep. Neonatale sterfte was gelijk in beide groepen (OR 1.51, 95% CI; 0.63-3.65). Deze meta-analyse toont de superioriteit aan van nifedipine als een weeënremmer vergeleken met ritodrine. Het laat ook zien dat nifedipine naast een langer uitstel van de baring, ook een verbetering geeft van de neonatale uitkomst (minder NICU opnames en lagere incidentie RDS) vergeleken met betamimetica. Nifedipine wordt net als in alle andere gerandomiseerde trials beter verdragen dan ritodrine.

In hoofdstuk 7 wordt het gebruik van indometacine als tweede lijn weeënremmer bestudeerd. Data werden geanalyseerd van dezelfde patiënten cohort als eerder beschreven werd (hoofdstuk 3 en 4). In deze cohort vrouwen die weeënremmers kregen toegediend werd er een vergelijking in neonatale uitkomst gemaakt tussen de groep vrouwen die indometacine wel of niet kregen toegediend als tweede lijn weeënremmer. Het gebruik van indometacine werd geassocieerd met een verhoogde incidentie van pneumonie (OR 3.7, 95% CI; 3.6-3.8), en persisterende ductus arteriosus (PDA) (OR 3.9, 95% CI; 3.7-4.1). Perinatale sterfte, RDS, ICB en necrotiserende enterocolitis (NEC) was gelijk voor beide groepen. Het toegenomen risico voor pneumonie en PDA kan verklaard worden door de uiteindelijk gemiddeld kortere zwangerschapsduur en gemiddeld lager geboorte gewicht. De toegenomen neonatale morbiditeit geeft waarschijnlijk goed weer het feit dat vrouwen met een “echte” dreigende vroeggeboorte vaker indometacine nodig hadden als tweede lijn weeënremmer. Op basis van de beschikbare literatuur en de resultaten van onze studie denken we dat er een plaats is voor indometacine als tweede lijn weeënremmer.

In hoofdstuk 8 worden patiënten geanalyseerd uit dezelfde cohort als eerder beschreven (zie hoofdstuk 3 en 4) voor risicofactoren die geassocieerd zijn met een partus binnen 48 uur of binnen 34 weken. Multipele logistische regressie analyse toont aan dat een partus binnen 48 uur afhangt van de volgende factoren: cervicale ontsluiting, leukocyten aantal bij opname, en klinische tekenen van chorioamnionitis. Het gebruik van nifedipine was geassocieerd met een lagere incidentie van partus binnen 48 uur. Risicofactoren voor een partus binnen 34 weken hangt af van: gebruik van corticosteroïden voor foetale longrijping, klinische tekenen van chorioamnionitis, en gebroken vliezen. Het gebruik van nifedipine was geassocieerd met een lagere incidentie van partus binnen 34 weken. In de groep vrouwen bevallen voor 34 weken waren meer vrouwen met een positieve cervix kweek (statistisch niet significant) en (retrospectief) meer placenta’s met histologisch tekenen van chorioamnionitis (OR 70, 95% CI; 20.2- 243, P< 0.0001). Survival analyse laat zien dat een toegenomen cervicale ontsluiting in combinatie met leukocytose vaak een slechte response geeft op weeënremming. De conclusies van de studie in hoofdstuk 8 laat zien dat niet alleen de cervix dilatatie maar ook het aantal leukocyten van belang is om vrouwen te identificeren met een hoog risico voor een partus binnen 48 uur.

Datum publicatie

21/01/2002
Log in / Registreer Een reactie plaatsen is mogelijk zodra u ingelogd bent.