Een verdikte nuchal translucency is sterk geassocieerd met foetale chromosomale afwijkingen, zoals Down syndroom. De etiologie van de verdikte nekplooi is echter onduidelijk. De theorie die het meest in de belangstelling staat, is dat NT het gevolg is van een tijdelijke disfunctie van het foetale hart, ofwel decompensatio cordis. Deze hypothese is gebaseerd op de hoge incidentie van congenitale hartafwijkingen in foetussen met chromosoomafwijkingen, de verhoogde incidentie van geïsoleerde hartafwijkingen bij foetussen met verdikte NT en een normaal chromosoompatroon, en het optreden van afwijkende doorstromingsprofielen van de foetale ductus venosus bij foetussen met een verdikte NT. Het doel van deze studie was om de relatie tussen het foetale hart en een verdikte NT te bestuderen in foetussen aan het einde van het eerste trimester, om meer inzicht te verkrijgen in de etiologie van de vergrote NT.

Eerste trimester echocardiografie in foetus met normale en verdikte NT
In een groep normale foetussen werden de mogelijkheden van transvaginale echocardiografie in het eerste trimester van de zwangerschap bestudeerd. In 85 vrouwen met een ongecompliceerde eenling zwangerschap, werd 3 maal een transvaginaal echoscopisch onderzoek verricht tussen 11+0 en 13+6 weken, met een interval van één week. Bij elk onderzoek werd getracht de verschillende echocardiografische standaard vlakken in beeld te krijgen (vier-kamerbeeld, aorta uit linker ventrikel, aansluiting van aorta op septum, pulmonalis uit rechter ventrikel, relatie van pulmonalis tot aorta en vena cava superior, en kruisen van aorta en pulmonalis). De mogelijkheid om alle vlakken in beeld te krijgen steeg van 20% bij 11 weken tot 92% bij 13 weken zwangerschapsduur. Vergeleken met eerder verschenen studies op dit gebied, zien we een hoger percentage succesvolle onderzoeken. Dit is voornamelijk het gevolg van de voortschrijdende technische ontwikkeling van transvaginale echoprobes, die een betere resolutie geven. Eerste trimester transvaginale echocardiografie biedt de mogelijkheid om het foetale hart in een vroege fase van de zwangerschap te af te beelden, wat met name van belang is bij patiënten met een verhoogd risico op een foetus met een congenitale hartafwijking of bij foetussen met een vergrote NT.
Vervolgens werd eerste trimester echocardiografie verricht in een groep van 45 foetussen met een vergrote NT. De echoscopische diagnose werd vergeleken met de bevindingen van postmortaal onderzoek of de resultaten van echoscopisch onderzoek bij 20 weken, gecombineerd met de neonatale uitkomst. In 87% van de gevallen waarbij de ouders verzochten om afbreken van de zwangerschap vanwege foetale (chromosoom)afwijkingen, kregen wij toestemming om postmortaal onderzoek te verrichtten. In 10 van de 45 foetussen (22%) werd echoscopisch een hartafwijking vastgesteld. Van deze 10 hadden 8 (80%) een chromosoomafwijking. Postmortaal onderzoek bevestigde de echodiagnose, in een enkele casus waren er kleine additionele cardiovasculaire afwijkingen. Septum defecten waren de meest voorkomende afwijkingen in de foetus met een trisomie. In drie foetussen met 45 X0 werd een links hypoplastisch hart gediagnosticeerd. De sensitiviteit en de specificiteit voor de detectie van hartafwijkingen was 88% en 97%. De gemiddelde NT van foetus met een normaal hart (4.3 mm) was significant kleiner dan de NT van foetus met een hartafwijking (7.4 mm).
In de groep van foetus met een aneuploidie, verschilde de frequentie en het type hartafwijking niet van dat wat wordt gevonden bij pasgeborenen met hetzelfde type chromosoomafwijking. Een uitzondering daarop vormden de foetus met 45 X0, waarbij in alle gevallen een links hypoplastisch hart vastgesteld werd.
Vervolgens werden de doorstromingssnelheden van de ductus venosus van deze 45 foetussen met een verdikte NT bestudeerd, waarbij de foetussen met een hartafwijking werden vergeleken met de foetussen zonder hartafwijkingen. Wanneer de a-V (snelheid t.t.v. atriale contractie) en de PIV (pulsatility index for veins) van de foetus met een verdikte NT en een normaal hart werden vergeleken met die van de 85 normale foetus, bleek dat deze respectievelijk verlaagd en verhoogd waren. Wanneer de a-V en de PIV van de foetus met een verdikte NT en een hartafwijking werden vergeleken met de foetus met een verdikte NT en een normaal hart, bleek dat de waardes van deze groep nog meer verlaagd respectievelijk verhoogd waren, onafhankelijk van het karyogram. De veranderde doorstromingsprofielen van de ductus venosus in de groep met een hartafwijking kon echter, wanneer ze gerelateerd werden aan het type hartafwijking, in veel gevallen niet verklaard worden door de hartafwijking, welke in de meeste gevallen bestond uit (kleine) septum defecten. De hoge weerstand in het foetale vaatbed van de longen, resulteert namelijk in een slechts minimale uitwisseling van bloed over zo’n septum defect.

Morfologie en etiologie van de verdikte NT in trisomie 16 muis embryo’s
Om de etiologie van de verdikte NT verder te kunnen bestuderen werd gekozen voor een diermodel. De trisomie 16 muis is een geaccepteerd diermodel voor humaan trisomie 21, omdat chromosoom 16 van de muis overeenkomt met dat deel van het chromosoom 21 (21q22) dat verantwoordelijk is voor het syndroom van Down. De embryo’s van deze trisomie 16 muizen vertonen een vochtophoping in de nekregio (vergelijkbaar met NT) en hartafwijkingen.
De vasculaire en lymfatische ontwikkeling werd bestudeerd in de nekregio van normale en trisomie 16 muis embryo’s. Immunohistochemische methoden om lymfevat cellen (LYVE-1), gladde spiercellen (1A4) en endotheelcellen (CD34) aan te kleuren, werden toegepast. Voorts werden 17 humane foetus met verdikte NT, echografisch bestudeerd met als doel de microscopisch vastgestelde afwijkingen, echoscopisch te visualiseren. Van deze 17 foetus konden er twee morfologisch bestudeerd worden. Zowel in de afwijkende humane als in de muis preparaten werden ruimtes in de dorsale nekregio gevonden. Deze ruimtes werden begrensd door mesenchymcellen. Verder werden aan de anterior zijde van zowel de humane als de muis preparaten vergrote lymfatische structuren gevonden. Deze vergrote zgn. ‘lymphatic sacs’ konden ook aangetoond worden met behulp van echoscopisch onderzoek bij 14 foetus met een vergrote NT.
De resultaten van dit morfologisch onderzoek tonen als eerste aan dat een vergrote NT niets anders is dan interstitieel oedeem. Ten tweede werden vergrote ‘lymphatic sacs’ aangetroffen met een dysorganisatie van het endotheel. Een vertraagde ontwikkeling en een vertraagde connectie met de veneuze circulatie van deze ‘lymphatic sacs’ zou een verklaring kunnen zijn voor de accumulatie van vocht in de dorsale nekregio. Wanneer deze connectie uiteindelijk wel tot stand komt, zou dit het tijdelijke aspect van de verdikte NT kunnen verklaren. Een verstoring van de endotheel ontwikkeling zou de gemeenschappelijke verklaring kunnen zijn voor een vergrote NT en de associatie met congenitale hartafwijkingen.
Het tijdelijke karakter van de NT verdikking kan verklaard worden door de verdere ontwikkeling van de ‘lymphatic sacs’ tot lymfeknopen, die uiteindelijk het overtollige vocht laten terugvloeien naar de veneuze circulatie.

Conclusies
Uit de resultaten van de studies van dit proefschrift kan geconcludeerd worden dat echocardiografie aan het einde van het eerste trimester van de zwangerschap goed mogelijk is. Voorts spreken de resultaten van deze studies de gangbare theorie dat een verdikte NT veroorzaakt wordt door foetaal hartfalen, tegen. De gevonden hartafwijkingen in de 45 bestudeerde foetussen met een verdikte NT, waren vooral septum defecten. Septum defecten zijn doorgaans niet geassocieerd met hartfalen in het foetale leven. De veranderingen in de haemodynamiek in deze foetussen vertoonden geen relatie met de complexiteit van de hartafwijking.
Morfologisch onderzoek in trisomie 16 muis embryo’s laat een afwijkende ontwikkeling van het lymfatische systeem zien in de nekregio. Behalve een vergroting van het lymfesysteem, was er ook sprake van een abnormale organisatie van het endotheel. De afwijkende ontwikkeling van het lymfesysteem zou het ontstaan van subcutaan oedeem in de nekregio kunnen verklaren. De aangetoonde abnormale endotheel ontwikkeling zou de verklaring kunnen zijn voor de relatie tussen verdikte NT en hartafwijkingen, omdat endotheel ook in de ontwikkeling van het hart een belangrijke rol speelt.“