Samenvatting (Summary in Dutch)
Het vaststellen van de aanwezigheid van Down-syndroom bij een ongeborene geschiedt door middel van invasief prenataal onderzoek, zoals een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie. Een vlokkentest wordt verricht in het eerste trimester van de zwangerschap (10 tot 13 weken) terwijl een vruchtwaterpunctie in het tweede trimester plaatsvindt (meestal tussen 15 en 18 weken). Aangezien deze invasieve diagnostische onderzoeken een miskraam tot gevolg kunnen hebben, worden ze alleen uitgevoerd bij zwangeren met een verhoogde kans op een kind met het Down-syndroom. Het proces van selecteren van zwangeren met een dergelijk verhoogde kans wordt screening genoemd. Prenatale screening voor Down-syndroom kan verricht worden door middel van de leeftijd van de zwangere, biochemische parameters in moederlijk bloed of urine, echoscopische parameters, of door middel van een combinatie van deze methoden. In Nederland wordt prenatale screening op basis van de leeftijd van de zwangere circa 30 jaar toegepast. Vrouwen die in de 18e week van de zwangerschap 36 jaar of ouder zijn hebben in Nederland recht op prenatale diagnostiek, jongere vrouwen niet, tenzij er een belaste familieanamnese is. Het in overweging geven van prenatale screening naar Down-syndroom op basis van biochemische of echoscopische parameters aan deze laatste groep zwangeren is sinds de Wet op het Bevolkingsonderzoek (1996) niet toegestaan. In de praktijk betekent dit dat screening naar Down-syndroom slechts aangeboden wordt aan een klein deel van alle zwangeren in Nederland.

Sinds 1990 wordt in het Academisch Ziekenhuis Groningen serumscreening naar Down-syndroom verricht in het tweede trimester van de zwangerschap op basis van de moederlijke leeftijd en twee serummerkstoffen: het zwangerschapshormoon humane choriongonadotrofine (hCG) en het eiwit alfa-foetoproteïne. De effectiviteit van deze screening is meer dan twee keer zo groot als screening op basis van moederlijke leeftijd alleen. Een aanzienlijk deel van de vrouwen in Noord Nederland had echter een duidelijke voorkeur voor prenatale diagnostiek in het eerste trimester in plaats van in het tweede. Zo ontstond de vraag naar vroegere screening, die indien nodig, gevolgd zou kunnen worden door een transcervicale vlokkentest in het eerste trimester.

In 1999 werd de eerste trimester serumscreening voor Down-syndroom (tussen 9 en 11 weken zwangerschapsduur) operationeel in het Academisch Ziekenhuis Groningen. Deze screening is gebaseerd op de moederlijke leeftijd en op twee serummerkstoffen: het eiwit Pregnancy Associated Plasma Protein-A (PAPP-A) en de vrije ß fractie van het hCG. Bij Down-syndroom zwangerschappen is de concentratie van PAPP-A in het moederlijke bloed verlaagd en die van de vrije ß fractie van het hCG verhoogd. Als de berekende kans op het bij de geboorte krijgen van een kind met Down-syndroom groter of gelijk is aan 1 op 250 wordt de uitslag screen-positief bevonden. Aan deze vrouwen werd een vlokkentest of een vruchtwaterpunktie aangeboden.

Onze studiegroep bestond uit alle zwangeren die een eerste trimester serumscreeningstest naar Down-syndroom lieten verrichten in ons ziekenhuis gedurende de eerste twee en een half jaar van deze screening. Van de in totaal 1447 serummonsters was 30% afkomstig van zwangeren die het Academisch Ziekenhuis Groningen tenminste eenmaal bezochten. Een ruime meerderheid (70%) van de serummonsters werd ingestuurd door 49 verschillende verwijzers ‘van buiten’. De meerderheid van de zwangeren die eerste trimester screening liet verrichten woonde in Noord-Oost Nederland. De gemiddelde leeftijd van de zwangeren uit de studiegroep was veel hoger dan in de algehele Nederlandse zwangerenpopulatie. In de studiegroep was 63% van de zwangeren 36 jaar of ouder terwijl (in 2001) 14% van de Nederlandse zwangeren 36 jaar of ouder was.
Van alle zwangeren uit de studiegroep kreeg 13,5% een screen-positieve uitslag. In totaal lieten 10,2% van alle zwangeren een vlokkentest verrichten en 5,2% een vruchtwaterpunktie. Van alle zwangerschappen van de studiegroep hebben wij de afloop kunnen achterhalen. Bij tien van de twaalf vrouwen met een Down-syndroom zwangerschap was de uitslag na de eerste trimester serumtest screen-positief. Twee van de twaalf Down-syndroom zwangerschappen waren screen-negatief. Acht van de tien screen-positieve vrouwen lieten prenatale diagnostiek verrichten en kregen de uitslag Down-syndroom. Zeven van deze vrouwen lieten de zwangerschap afbreken. De sensitiviteit (ofwel detectiegraad) van de screeningstest was 83% bij 13,5% fout-positieven. Bij een fout-positief percentage van 5% was de voorspelde sensitiviteit 72%.

Screening naar Down-syndroom, alleen op basis van biochemische parameters in het bloed in combinatie met de maternale leeftijd, kan verschoven worden van het tweede naar het eerste trimester van de zwangerschap met gelijkblijvende testkarakteristieken. Maternale serumscreening in het eerste trimester van de zwangerschap is goed uitvoerbaar, zelfs in een systeem met een sterk gedecentraliseerde prenatale zorg. Er waren geen specifieke logistieke problemen betreffende de eerste trimester maternale serumscreening ondanks het krappe tijdschema van een eventueel daaropvolgende transcervicale vlokkentest. Evenmin ging er van de screening een medicaliserende werking uit. Eerste trimester screening heeft voordelen boven tweede trimester screening: vroegere geruststelling bij screen-negatieve uitslagen, de mogelijkheid tot vroegere diagnostiek bij screen-positieve uitslagen met eventueel de mogelijkheid tot een veiliger en gemakkelijkere afbreking van de zwangerschap.


Samenvatting van de artikelen in dit proefschrift

Deelname aan serumscreening voor Down-syndroom door zwangeren ouder dan 36 jaar, vermindert het aantal invasieve prenatale onderzoeken. Een grote meerderheid van de vrouwen die een tweede trimester screening liet verrichten in het Academisch Ziekenhuis Groningen zou, indien mogelijk, deze screening liever in het eerste trimester hebben laten verrichten. Als belangrijkste redenen hiervoor werden de kortere periode van onzekerheid en de mogelijkheid tot vroegere zwangerschapsafbreking genoemd. (Hoofdstuk 5.1)

In het eerste trimester van de zwangerschap zijn de mediane waarden van het schildklier stimulerend hormoon (TSH) in het moederlijk bloed van kinderen met het Down-syndroom iets lager dan bij zwangerschappen met chromosomaal normale kinderen (0,84 Multiples of the Median). Desondanks is TSH niet geschikt als serummerkstof voor Down-syndroom in het eerste trimester. (Hoofdstuk 5.2)

Het hypergeglycosyleerde zwangerschapshormoon, ook wel invasief trofoblast antigeen (ITA) genoemd, is een metabole variant van het hCG waarbij de zijketens extra suikers bevatten. In het eerste trimester van de zwangerschap zijn de mediane waarden van ITA in de moederlijke urine bij ongeborenen met Down-syndroom hoger (3,6 Multiples of the Median) dan bij chromosomaal normale kinderen. De sensitiviteit van ITA als urinemerkstof in het eerste trimester van de zwangerschap was 63% bij 10% fout-positieven. Alhoewel ITA een excellente urinemerkstof is voor Down-syndroom in het tweede trimester van de zwangerschap, is de waarde ervan als urinemerkstof in het eerste trimester beduidend minder groot. (Hoofdstuk 5.3)

Omdat de correlatie tussen de eerste trimester serummerkstoffen PAPP-A en de vrije ß fractie van het hCG en de tweede trimester serummerkstoffen alfa-foetoproteïne en hCG slechts klein is (r=0,32), zijn de berekende kansen op het krijgen van een kind met Down-syndroom van een eerste trimester serumscreeningtest anders dan van een tweede trimester test. In de praktijk werden vrouwen die na een eerste trimester serumscreeningtest voor Down-syndroom een onafhankelijke tweede trimester screeningtest lieten verrichten, nu en dan verrast door duidelijk verschillende en soms zelfs door tegenstrijdige uitkomsten. Zowel bij de vrouwen als bij hun hulpverleners ontstond daardoor verwarring waardoor de counseling belemmerd werd. Onafhankelijke opeenvolgende screening voor Down-syndroom is onwenselijk vanwege de mogelijk tegenstrijdige uitslagen en vanwege de toename van de invasieve procedures waarbij er naar verhouding een geringe toename is van de gevonden Down-syndroom zwangerschappen. (Hoofdstuk 5.4)

Een screen-positieve uitslag voor Down-syndroom van een echoscopische nekplooidiktemeting lijkt tot meer ongerustheid te leiden voor de zwangere dan een screen-positieve uitslag van een eerste trimester serumscreeningtest. Dit kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan de visualisatie van de risicoverhoging tijdens de nekplooidiktemeting. Een ander belangrijk verschil tussen beide screeningtesten is dat de bloedtest alleen screent op Down-syndroom terwijl de nekplooidiktemeting ook screent op andere afwijkingen. Deze en andere aspecten stellen bijzondere eisen aan de counseling van screening door middel van nekplooidiktemeting. (Hoofdstuk 5.5)

Nauwkeurige bepaling van ITA in het bloed werd mogelijk in 2003. Ook in het eerste trimester zijn in het bloed van zwangeren die een kind met Down-syndroom krijgen de mediane waarden van ITA verhoogd (2,6 Multiples of the Median). De combinatie van de merkstoffen PAPP-A en ITA (zonder moederlijke leeftijd) had een sensitiviteit van 71% voor Down-syndroom bij 5% fout-positieven, hetgeen vergelijkbaar is met tweede trimester screening. De resultaten van de eerste trimester screeningtest gebaseerd op de combinatie van ITA en PAPP-A niet wezenlijk verschilden van die van de combinatie van de vrije ß fractie van het hCG en PAPP-A. Het lijkt er op dat de vrije ß fractie van het hCG in vroege eerste trimester biochemische screening naar Down-syndroom vervangen kan worden door ITA, zonder dat de sensitiviteit inboet. (Hoofdstuk 5.6)“