Ongeveer 15% van alle jonge kinderen vertoont ontwikkelingsstoornissen en gedragsafwijkingen zoals hyperactiviteit, concentratieproblemen, spraakachterstand, leermoeilijkheden of autisme. Een deel daarvan wordt veroorzaakt door bekende risicofactoren zoals chromosoomafwijkingen, hersenafwijkingen, alcohol misbruik door de moeder of door complicaties tijdens de zwangerschap of geboorte. Echter, een aanzienlijk deel van de gedragsafwijkingen, vooral bij kinderen die geboren zijn na een ongecompliceerde en voldragen zwangerschap kan niet verklaard worden. Psychische stress tijdens de zwangerschap speelt een rol bij het ontstaan van een deel van deze ontwikkelingsstoornissen op de kinderleeftijd. Dierexperimenteel onderzoek heeft uitgewezen dat stress tijdens de zwangerschap leidt tot een kortere zwangerschapsduur bij de geboorte, een lager geboortegewicht en een scala van gedragsafwijkingen bij het nageslacht. Ook bij de mens zijn de nadelige effecten van stress op het geboorteresultaat aangetoond. Een aantal prospectief uitgevoerde studies hebben in de afgelopen 10 jaar de rol van stress tijdens de zwangerschap op de gedragsontwikkeling na de geboorte onderzocht en ook nadelige effecten op de psychomotorische en emotionele ontwikkeling van het kind aannemelijk gemaakt.
Het is niet goed bekend of er al tijdens de zwangerschap veranderingen in de foetale gedragsontwikkeling aantoonbaar zijn bij vrouwen die veel stress ervaren. Er zijn maar enkele onderzoeken die dat hebben uitgezocht en de meeste daarvan hebben gebruik gemaakt van kleine studiegroepen. Met behulp van echoscopische observatie van foetale bewegingspatronen in combinatie met registratie van het foetale hartslagpatroon is het mogelijk de gedragsontwikkeling van de ongeborene te bestuderen.
Hoofdstuk 1 bevat een korte introductie tot dit proefschrift en de opbouw van de hoofdstukken die aan bod komen.
Hoofdstuk 2 bevat een literatuuroverzicht van wat er bekend is over stress in de zwangerschap en de effecten op het zich ontwikkelende kind. Het begrip stress wordt omschreven en de moeilijkheden die ermee gepaard gaan om dit te meten worden besproken. Er is sprake van stress als het moeilijk of onmogelijk is voor een individu om zich aan te passen aan stressuitlokkende omstandigheden. De mate van stressreactie hangt echter ook af van een aantal andere factoren zoals persoonlijkheid, levenservaring, sociale omgeving en de manier waarop iemand omgaat met stress. Zwangere vrouwen hebben daarbij ook te maken met lichamelijke en emotionele veranderingen ten gevolge van de zwangerschap en met veranderingen in de relatie met de partner en toekomstperspectieven en zorgen/angsten met betrekking tot de gezondheid van de baby. De meeste publicaties op dit gebied laten zien dat stress nadelige effecten heeft op de uitkomst van de zwangerschap en mogelijk ook op de hersenontwikkeling. Aan de hand van gedragsobservaties bij kinderen blijkt dat stress tijdens de zwangerschap ook lange termijn gevolgen heeft. Deze zouden het gevolg kunnen zijn van vroege programmering van de hersenen onder invloed van stress. Het is nog onbekend of de gevonden effecten op de gedragsontwikkeling langdurig en blijvend zijn.
Dieronderzoek heeft aangetoond dat de effecten van stress op de ongeborene onder andere gemedieerd worden door stresshormonen van de hypofyse-bijnier-as (cortisol) en het (nor)adrenerge systeem. Als mogelijke mechanismen bij de mens worden genoemd: (a) veranderingen in de bloedtoevoer naar de baarmoeder; (b) transport via de placenta van moederlijke stresshormonen, met name van bijnierhormonen zoals glucocorticoïden; (c) stress geïnduceerde aanmaak van placentahormonen (‘corticotrophin-releasing-hormone’) die naar de foetus getransporteerd worden.
Ook roken en alcoholconsumptie onder invloed van stress kunnen een rol spelen.
Gezien de toenemende stressbeleving van vrouwen in de maatschappij en de nadelige effecten van stress op het zich ontwikkelende kind, verdient dit nog relatief onbekende onderzoeksterrein veel meer aandacht.
In hoofdstuk 3 wordt de normale foetale gedragsontwikkeling beschreven. Foetale lichaamsbewegingen ontstaan vroeg in de zwangerschap en komen aanvankelijk willekeurig in de tijd voor. Halverwege de zwangerschap ontstaan geleidelijk perioden van rust en van activiteit en deze worden in toenemende mate gekoppeld aan een bepaald type hartslagpatroon en aan de af- of aanwezigheid van oogbewegingen. Aan het eind van de zwangerschap resulteert dit in volledig ontwikkelde gedragstoestanden (slaap- en waakpatronen) zoals die ook gezien worden bij de pasgeborene. Enkele publicaties hebben de effecten van stress op het foetale gedrag bestudeerd en over het algemeen wordt een toename van de foetale activiteit gezien bij vrouwen die veel stress ervaren.
Het doel van het huidige onderzoek was om de effecten van verschillende stressparameters op de foetale gedragsontwikkeling van vroeg tot laat in de zwangerschap te bestuderen. De studiegroep bestond uit 123 gezonde vrouwen die hun eerste kind verwachtten en die allen uiteindelijk een ongecompliceerde zwangerschap en bevalling hadden en gezonde kinderen kregen. Maternale en foetale data werden drie keer in de zwangerschap (T1: ± 17 weken; T2: ± 27 weken en T3: ± 37 weken) verkregen. Bij iedere gelegenheid werd stress gemeten door middel van vragenlijsten en cortisol dagcurves werden bepaald in moederlijk speeksel. Echoscopische observaties van foetale lichaamsbewegingen werden gedurende 1 uur verricht op T1 en T2 en gedurende 2 uur op T3. Op T2 en T3 werd ook het foetale hartslagpatroon geregistreerd en op T3 werd de aanwezigheid van foetale oogbewegingen onderzocht. Het beloop van de zwangerschap en bevalling en het geboorteresultaat werden uit de medische status verkregen.
In hoofdstuk 4 wordt de relatie tussen moederlijke stress (uitgelokte stress, ervaren stress en zwangerschapsangst) en cortisolspiegels en de zwangerschapsduur bij de geboorte en het gestandaardiseerd geboortegewicht bestudeerd. Hoewel zowel stress als cortisol over het algemeen negatief gecorreleerd waren aan deze zwangerschapsuitkomst maten, bestond er geen duidelijk significant verband. Deze bevinding is niet in overeenstemming met de literatuur en dit is waarschijnlijk te verklaren door het feit dat de proefgroep een laag risico populatie betrof met relatief weinig stress.
Hoofdstuk 5 beschrijft de reproduceerbaarheid van het meten van foetaal gedrag binnen een tijdsinterval van 7 dagen bij 17 weken (T1) en bij 27 weken (T2) zwangerschapsduur. Op beide tijdstippen bleken er geen verschillen te bestaan in de gemiddelde scores van moederlijke angst of de gemeten foetale gedragsparameters tijdens de test- en hertestmeting. Lineaire correlaties lieten zien dat, op T1, de incidentie van voorkomen van foetale lichaamsbewegingen, uitgedrukt als percentage van de totale observatietijd, slecht gecorreleerd was tussen de test- en hertestmetingen. Lichaamsbewegingen waren onderling wel goed gecorreleerd wanneer kortdurende bewegingen werden uitgesloten en, op T2, wanneer het percentage lichaamsbewegingen werd berekend tijdens hartslagpatroon B (REM slaap). Foetale hartslagparameters (basale hartfrequentie, hartslagvariabiliteit en de tijd die werd doorgebracht in de hartslagpatronen A en B) waren goed gecorreleerd tussen de test en hertest sessie op T2 (spreiding van R-waarden 0.65-0.80; 0.005 < p < 0.0001). Deze laatste bevindingen zijn in overeenstemming met de literatuur over intra-foetale consistentie van hartslagparameters in de tweede helft van de zwangerschap. We concludeerden dat foetale gedragsparameters een geschikte maat zijn om effecten van maternale stress te bestuderen mits rekening gehouden wordt welke gedragsparameter wordt bestudeerd en de manier waarop deze geanalyseerd wordt.
In hoofdstuk 6 worden de resultaten beschreven van de relaties tussen algemene moederlijke stress (stress door “life events” en dagelijkse beslommeringen) en angst en de foetale gedragsontwikkeling. Hoge stress, met name wanneer deze vroeg in de zwangerschap gerapporteerd werd, was geassocieerd met een toename van foetale “arousal”, hetgeen zich uitte in meer lichaamsbewegingen, een hogere hartslagvariabiliteit, kortere perioden van diepe slaap (gedragstoestand 1F) en meer waaktoestanden. Voldragen foetussen van hoog gestresste moeders vertoonden tekenen van versnelde rijping van hun gedragsontwikkeling. Verschillen tussen foetussen van moeders met hoge of lage stress waren al zichtbaar vanaf T2.
In hoofdstuk 7 wordt de relatie tussen zwangerschaps-specifieke angst (angst voor de gezondheid van de baby, angst voor de bevalling en angst voor lichamelijke veranderingen) en de gedragsontwikkeling van de ongeborene bestudeerd. Met name angst voor de gezondheid van de baby was gerelateerd aan veranderingen in de foetale gedragsontwikkeling. Foetussen van moeders met veel zwangerschapsangst vertoonden een lagere incidentie van lichaamsbewegingen en veranderingen in de verdeling van hartslagpatronen en gedragstoestanden ten gunste van de diepe slaap en rustig wakker zijn (gedragstoestanden 1 en 3 F). De meeste effecten van zwangerschapsangst werden gezien bij de voldragen foetus en betroffen angsten gerapporteerd aan het begin van de zwangerschap. We concludeerden dat zwangerschaps-specifieke angst een remmend effect heeft op de foetale “arousal”.
Hoofdstuk 8 beschrijft de relatie tussen moederlijke stress (uitgelokte stress, ervaren stress en zwangerschapsangst) en cortisolwaarden gemeten in het speeksel van de moeder en tevens de relatie tussen moederlijk cortisol en de foetale gedragsontwikkeling.
Het moederlijke cortisolgehalte was niet (T1 en T2) of nauwelijks (T3) gerelateerd aan stress gerapporteerd in de vragenlijsten. Hoge cortisolspiegels op T1 en T2 waren geassocieerd met een lagere hartslagvariabiliteit en een geringer aantal hartslagacceleraties en minder foetale bewegingen op T2 en T3.
De matige correlatie tussen zelf-gerapporteerde stress en het stresshormoon cortisol is in overeenstemming met de literatuur. De relatie tussen moederlijk cortisol en hartslagvariabiliteit en foetale bewegingen was nog niet eerder beschreven, maar is in overeenstemming met de effecten op de foetus van toediening van corticosteroiden (ter bevordering van de foetale longrijping). Ook zijn deze bevindingen in overeenstemming met de moederlijke dag en nacht ritmes van cortisol en foetale gedragsparameters. Aangezien de effecten op de foetus van cortisol en van stress gerapporteerd door de moeder niet dezelfde zijn, concludeerden wij dat moederlijke cortisolspiegels (en dus de hypofyse-bijnier-as activiteit) mogelijk als een aparte entiteit beschouwd kunnen worden met betrekking tot effecten op de foetus.
In hoofdstuk 9 worden algemene- en zwangerschapsangst en cortisolspiegels vergeleken tussen zwangeren uit het totale data bestand (n = 250) die ernstige zwangerschapshypertensie (preeclampsie of HELLP syndroom) ontwikkelden (n = 9) en zwangeren die normotensief bleven. Maternale angst en cortisolwaarden verschilden niet tussen beide subgroepen. Moederlijke angst en stresshormonen bleken in deze populatie dus geen -belangrijke- rol te spelen in de ontstaanswijze van preeclampsie. De beperkingen van dit onderzoek betroffen het geringe aantal patiënten dat preeclampsie ontwikkelde, het feit dat slechts sprake was van milde preeclampsie die zich pas laat in de zwangerschap manifesteerde en de relatief lage stress scores.
In hoofdstuk 10 wordt de gedragsontwikkeling vergeleken tussen jongetjes (n = 56) en meisjes (n = 67). Er waren geen verschillen in de foetale basale hartfrequentie, hartslagvariabiliteit, hartslagpatronen, lichaamsbewegingen tijdens hartslagpatroon A en B en in de verdeling van de gedragstoestanden tussen jongens en meisjes. Wel leek er Tijd x Sex interactie-effect te bestaan in het percentage lichaamsbewegingen tijdens de totale observatietijd waarbij jongetjes aan het eind van de zwangerschap actiever waren dan meisjes. Echter, jongetjes bleken iets vaker dan meisjes wakker te zijn en wanneer hiervoor gecorrigeerd werd, viel het verschil in lichamelijke activiteit weg. Het iets vaker wakker-zijn bij jongetjes leek eerder een toevalsbevinding dan een daadwerkelijk verschil. Wij concludeerden dan ook dat er vóór de geboorte geen duidelijk verschil bestaat in gedrag tussen jongens en meisjes.

De belangrijkste bevindingen van de onderzoeken beschreven in dit proefschrift zijn de volgende:
 
  • Moederlijke stress en het stresshormoon cortisol beïnvloeden de functionele ontwikkeling van (het zenuwstelsel van) het ongeboren kind.
  • Er is een tijdsvertraging tussen de blootstelling aan moederlijke stress of cortisol en het optreden van effecten bij het kind. De sterkste effecten werden gevonden wanneer stress of cortisol hoog waren in de eerste helft van de zwangerschap. De effecten zijn het best waarneembaar aan het eind van de zwangerschap.
  • De verschillende parameters van moederlijke stress lijken het ongeboren kind op verschillende wijze te beïnvloeden. Algemene stress lijkt een stimulerend effect te hebben op de foetale “arousal”, terwijl zwangerschapsangst en cortisol de foetale “arousal” lijken te onderdrukken.
  • Moederlijke stress gemeten door middel van vragenlijsten en het stresshormoon cortisol zijn tijdens de zwangerschap niet aan elkaar gerelateerd, met uitzondering van een gering verband tussen “life event” stress en het cortisolgehalte in de late zwangerschap.

De resultaten suggereren stress geïnduceerde veranderingen in de ontwikkeling van het foetale zenuwstelsel. Onderzoek naar de invloed van prenatale stress op de gedragsontwikkeling van het kind na de geboorte heeft als nadeel dat gecorrigeerd moet worden voor andere belangrijke factoren die de gedragsontwikkeling beïnvloeden zoals postnatale stress en depressie bij de moeder (of vader) en het sociale milieu waarin het kind opgroeit. Deze factoren zijn voor de geboorte nog niet van belang. Daarom vormen de bevindingen een aanwijzing dat gedragsafwijkingen op de kinderleeftijd al voor de geboorte kunnen ontstaan en dat prenatale stress daarbij een rol kan spelen. Een alternatieve verklaring kan echter niet uitgesloten worden en betreft een mogelijke erfelijke oorzaak: “gestresste foetussen” gelijk aan hun moeder. Dierexperimenteel is echter de relatie tussen exogene stressoren en gedragsafwijkingen bij het nageslacht onomstotelijk vastgesteld.
De onderliggende mechanismen hoe signalen van stress het ongeboren kind bereiken zijn nog onduidelijk. Stress en het stresshormoon cortisol hebben met elkaar gemeen dat de effecten op het kind het sterkst zijn wanneer ze in de eerste helft of tot aan het einde van het tweede trimester van de zwangerschap hoog zijn. Dat past bij het idee dat cortisol de placenta makkelijker zou kunnen passeren vroeg in de zwangerschap wanneer de placentaire functies nog onrijp zijn en het enzym 11-ß-hydroxysteroid-dehydrogenase, dat cortisol omzet in het biologisch inactieve cortison, nog niet in voldoende mate aanwezig is.

Het is nog onbekend of de gevonden effecten tijdelijk of blijvend van aard zijn en welke vorm van stress op de lange termijn het slechtste is voor het kind. Het vervolgonderzoek van de kinderen in deze studie wijst uit dat zwangerschapsangst en cortisol negatief gecorreleerd zijn aan de mentale en psychomotorische ontwikkeling op de leeftijd van 8 maanden. Nadelige effecten van stress op het jonge kind zijn een bron van zorg en recent onderzoek heeft laten zien dat prenataal gestresste kinderen nog op de leeftijd van 9 jaar meer ADHD symptomen vertonen dan kinderen wiens moeder weinig stress ervaarde. Gezien de toenemende stressbeleving van vrouwen in het moderne maatschappelijk leven is het belangrijk manieren te vinden om stress tijdens de zwangerschap te voorkomen of reduceren.