Prostaglandin E analogues for induction of labour

In dit proefschrift wordt een aantal onderzoeken beschreven, die de praktijk van inleiding en bijstimulatie van de baring met prostaglandine E analogen onderzoeken.

Nicolette van Gemund


In hoofdstuk 1 worden de thans in gebruik zijnde methodes voor het inleiden en bijstimuleren van de baring beschreven; zowel de praktijk bij aterme, vitale zwangerschappen, als de methodes die gebruikt worden als er sprake is van intra-uteriene vruchtdood of foetale afwijkingen. De literatuur met betrekking tot prostaglandine E (analogen) voor het inleiden en bijstimuleren van de baring wordt beschreven.
Inleiden van de baring speelt een belangrijke rol in de verloskunde in de westerse wereld, en het percentage inleidingen is in de afgelopen jaren sterk gestegen. Echter, het effect van deze, vaak electieve, inleidingen op het percentage kunstverlossingen en keizersneden is niet eenduidig.
De rijpheid van de cervix is van belang voor de kans op een succesvolle vaginale baring en de geboorte van een gezond kind. Als de cervix niet rijp is, en er is een dringende reden de zwangerschap te beëindigen, spelen prostaglandines een belangrijke rol. In 1968 werden door Karim voor het eerst prostaglandines gebruikt voor het inleiden van de baring. Sindsdien is het aantal vaginale baringen binnen 24 uur gestegen, en het sectio-percentage is gedaald, in vergelijking met placebo, in geval van inleiding bij onrijpe cervix. Vergeleken met oxytocine, worden in de prostaglandine groep meer vaginale baringen binnen 24 uur gezien, maar het sectiopercentage en het aantal vaginale kunstverlossingen is niet significant verschillend. Het eerst gebruikte prostaglandine F2a werd al snel vervangen door prostaglandine E2 (analogen), toen de instabiliteit hiervan eenmaal overwonnen was. De laatste jaren is het gebruik van, en onderzoek naar, prostaglandine E1 exponentieel gestegen, zowel in de verloskunde als in de gynaecologie.
Bij intra-uteriene vruchtdood of foetale afwijkingen, zijn prostaglandines de eerste keus voor het inleiden van de baring. De uterus is door de gehele zwangerschap heen gevoelig voor prostaglandines. De gevoeligheid van de uterus voor oxytocine in het 2e trimester is laag. Ook in de zorg voor vrouwen met een indicatie voor vroege zwangerschaps-afbreking heeft de ontdekking van prostaglandines een enorme stap vooruit betekend.
Bijwerkingen van prostaglandines, zoals misselijkheid, braken, diarrhee, temperatuurverhoging zijn dosisafhankelijk, en daarom dient de laagst mogelijke dosis gebruikt te worden. Ernstiger bijwerkingen zoals longoedeem en myocard infarct op basis van coronair spasme worden beschreven bij gebruik van prostaglandine E2 analogen, maar tot op heden niet bij gebruik van het prostaglandine E1 analoog misoprostol.
Het risico op een uterusruptuur bij vrouwen met een litteken-uterus, die ingeleid worden met prostaglandines is duidelijk verhoogd ten opzichte van vrouwen die niet worden ingeleid, of die worden ingeleid zonder gebruik te maken van prostaglandines. Deze risico’s moeten worden afgewogen tegen de voordelen die prostaglandines bieden bij deze vrouwen; dit zal samenhangen met de indicatie voor het gebruik van prostaglandines.

Hoofdstuk 2
Inleiding: Electieve inleiding van de baring is een wijdverspreide en veel gebruikte procedure in de verloskunde. Een aantal studies lieten een toename zien in het aantal kunstverlossingen. Het doel van deze studie was het aantal interventies (inclusief kunstverlossingen) in ons ziekenhuis te evalueren bij electieve inleidingen.
Methode: Een gematchte cohort studie, waarin 122 electief ingeleide vrouwen en 122 vrouwen met een spontaan op gang gekomen baring retrospectief werden vergeleken. De vrouwen werden gematched voor pariteit en zwangerschapsduur.
Resultaten: Interventies zoals pijnbestrijding, microbloedonderzoek, en kunstverlossingen kwamen meer voor in de ingeleide groep. Sectio caesarea kwam voor bij 15% van de vrouwen waar de baring was ingeleid, vergeleken met 1% van de vrouwen met een spontaan op gang gekomen baring (RR 18, 95% CI 2.4-132.7). Er werd geen verschil gevonden in neonatale uitkomsten.
Conclusie: Electieve inleiding van de baring leidt tot meer interventies gedurende de baring dan in de spontaan op gang gekomen baring. Met name het aantal sectiones caesarea is hoog, vooral bij nullipara en multipara die niet eerder vaginaal bevallen zijn.

Hoofdstuk 3
Doel: Het vergelijken van vaginale misoprostol en dinoproston voor het inleiden van de baring. Primaire uitkomst variabele: “slechte neonatale uitkomst”, gedefinieerd als een Apgar score na 5 minuten < 7 en/of een arteriële navelstreng pH < 7.15. Secundaire uitkomsten: duur van de bevalling, wijze van bevallen. Tevredenheid van de vrouw.
Opzet: gerandomiseerd, multicenter onderzoek.
Plaats: verloskamers van één universiteitsziekenhuis en twee niet universitaire opleidingsziekenhuizen.
Patiënten: 609 vrouwen werden gerandomiseerd voor deze studie. Zij kregen óf 25 ug misoprostol in een capsule (geproduceerd door de ziekenhuis apotheek), elke vier uur, maximaal drie maal per dag, totale maximum dosis 150 ug, in de fornix posterior, óf dinoproston-gel 1 mg elke vier uur, eventueel verhoogd tot 2 mg, maximaal drie maal per dag, geen maximum dosis. Amniotomie en oxytocine werden zo nodig toegepast. De vrouw vulde postpartum een tevredenheids-vragenlijst in.
Resultaten: Van de 609 deelnemende vrouwen kregen 304 vrouwen misoprostol en 305 dinoproston. Het mediane inleiding-bevallings interval was langer in de misoprostol groep: 25.2 en 19.5 uur respectievelijk (p=0.02). Oxytocine werd vaker toegediend in de misoprostol groep, in 177 (58%) en 141 (46%) vrouwen respectievelijk (RR 1.3, 95% CI 1.1-1.5).
Het sectiopercentage was significant lager in de misoprostol groep: 41 (14%) vs 61 (20%), RR 0.7, 95% CI 0.5-0.97. Significant meer vrouwen hadden een spontane vaginale baring in de misoprostol groep: 211 (69%) versus 187 (61%), RR 1.1, 95% CI 1.01-1.3. “Slechte neonatale uitkomst” werd in beide groepen even vaak gevonden: respectievelijk in 55 (18%) en 63 (21%) gevallen in de misoprostol en dinoproston groepen. Significant minder neonaten werden opgenomen op de NICU in de misoprostol groep: 58 (19%) en 80 (26%), RR 0.7; 95% CI 0.5-0.98. Er kon geen verschil worden aangetoond in tevredenheid van de vrouwen.
Conclusie: Misoprostol in een lage dosering van 25 ug met een doseringsinterval van minstens 4 uur, en maximaal drie doses per dag is een veilige inleidingsmethode voor vrouwen zonder uterus litteken. In de misoprostol groep werden minder keizersneden, meer spontane vaginale baringen, en minder NICU opnames gezien dan in de dinoproston groep. Er werd geen verschil in patiënten-tevredenheid gevonden.

Hoofdstuk 4
Achtergrond: Deze studie werd opgezet om het aantal kunstverlossingen vast te stellen bij vrouwen die tijdens de ontsluitingsfase werden bijgestimuleerd met oxytocine, vergeleken met vrouwen die niet werden bijgestimuleerd.
Studie-opzet: In een vijf-jaars periode kregen 1030 vrouwen oxytocine als bijstimulatie. Uit deze populatie werd een matched cohort studie opgezet; 147 vrouwen met bijstimulatie werden vergeleken met 147 vrouwen zonder bijstimulatie.
Resultaten: Het aantal kunstverlossingen was significant hoger in de bijgestimuleerde groep. Van de bijgestimuleerde nullipara onderging 40.2% een kunstverlossing en in de multipara bijgestimuleerde groep had 31.4% een kunstverlossing, vergeleken met respectievelijk 21.4% en 5.7% in de niet bijgestimuleerde groep nullipara en multipara. Het effect van bijstimulatie was significant (OR 3.7, 95% CI 1.9-7.7), na corrigeren voor pariteit, geboortegewicht, zwangerschapsduur en epidurale analgesie. Epidurale analgesie was geen onafhankelijke risicofactor voor het krijgen van een kunstverlossing.
Conclusie: Bijstimulatie van weeënactiviteit leidt tot een minstens twee maal zo hoge kans op een kunstverlossing, vergeleken met spontane weeënactiviteit. Mogelijke oorzaken worden besproken.

Hoofdstuk 5
Doel: Het doel van deze studie was, de effectiviteit en veiligheid van sulproston voor het inleiden van de baring bij intrauteriene vruchtdood (IUVD) of foetale afwijkingen, te onderzoeken.
Studie-opzet: Retrospectieve analyse van 284 vrouwen met IUVD (n=137), of foetale afwijkingen (n=147), waarbij de baring werd ingeleid met sulproston in een laag continu schema van 1 ug per minuut intraveneus.
Resultaten: Op drie na, hadden alle vrouwen een vaginale baring. Het gemiddelde inductie-expulsie interval was significant korter in de IUVD groep (12 uur), dan in de foetale afwijking groep (25 uur). Twee uterus rupturen werden beschreven: één bij een vrouw met een uterus anomalie, en één bij een vrouw met een sectio-litteken. Er werden geen andere complicaties gevonden. Zwangerschapsduur had een significante invloed op de kans op een spontane geboorte van de placenta: vóór de 24 weken 55% en na de 24 weken 82% spontane geboorte van de placenta. De kans dat de neonaat geboren werd met levenstekenen werd bepaald door de pariteit.
Conclusie: Het gebruik van sulproston in een laag continu intraveneus schema is effectief en veilig. In deze studie werden eerdere bevindingen, dat maternale leeftijd > 35 jaar en roken contra-indicaties zijn in verband met verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties, niet bevestigd.

Hoofdstuk 6
Doel: Het evalueren van de veiligheid en effectiviteit van sulproston voor het inleiden van de baring bij vrouwen met ernstige (pre-)eclampsie.
Studie-opzet: Een retrospectieve analyse van een 12 jaars-cohort vrouwen met ernstige (pre)-eclampsie waarbij de baring werd ingeleid op maternale indicatie met sulproston (een prostaglandine E2 analoog) in een laag continu intraveneus schema (1 ug /minuut).
Resultaten: Bij 30 ernstig pre-eclamptische vrouwen, en één eclamptische vrouw werd de baring ingeleid op maternale indicatie met sulproston. De mediane zwangerschapsduur ten tijde van de inleiding was 28 weken (range 16-37 weken). De foetus waren óf overleden (n=19), óf werden beschouwd als niet levensvatbaar (n=12). Alle vrouwen bevielen vaginaal na een mediaan inleiding-bevallings interval van 14 uur (range 6-57 uur). Op één na waren alle vrouwen binnen 37 uur bevallen. Bij twee van de negen vrouwen die reeds dyspnoeïsch waren bij het begin van de inleiding, verslechterde de conditie tijdens de infusie van sulproston. Bij één van deze vrouwen moest de sulproston daarom gestopt worden, en werd een Finks’ procedure uitgevoerd. Eén vrouw beviel na 57 uur sulproston toediening. Wij zagen geen cardiovasculaire complicaties. Op één na zijn alle vrouwen postpartum volledig hersteld. Eén ernstig eclamptische vrouw overleed tien dagen na de bevalling, nadat zij ARDS, sepsis en multiple organ failure ontwikkelde.
Conclusie: Sulproston, in een intraveneus laag continu schema, is effectief voor het beëindigen van de zwangerschap bij ernstig zieke (pre-)eclamptische vrouwen. Op basis van onze studie, waarin ook twee vrouwen worden beschreven die een verslechtering van hun pulmonaire functie doormaakten, en een maternale sterfte na inleiding met sulproston, kan geen conclusie getrokken worden ten aanzien van de veiligheid van sulproston in deze patiëntengroep.

In hoofdstuk 7 (discussie) worden de bevindingen uit de diverse studies besproken en vergeleken met de literatuur. De belangrijkste conclusies hieruit luiden:
  1. Men zou zeer terughoudend moeten zijn met een electieve inleiding van de baring bij vrouwen met een onrijpe cervix die nooit eerder vaginaal bevallen zijn.
  2. Deze vrouwen moeten geïnformeerd worden over de verhoogde kans op zowel een sectio caesarea, als ook andere interventies, zoals epiduraal analgesie en microbloedonderzoek.
  3. Misoprostol in een dosis van 25 mgr en een doseringsinterval van 4 uur, met een maximum van drie doses per dag, is een veilig, effectief en goedkoop alternatief om de baring aterme in te leiden bij vrouwen met een onrijpe cervix die geen litteken-uterus hebben.
  4. Sulproston is een effectief en veilig middel om de zwangerschap af te breken in het 2e en 3e trimester, maar bij vrouwen met (pre) eclampsie bestaat zorg over de veiligheid.
  5. Misoprostol is een interessant alternatief voor sulproston in bovengenoemde gevallen van zwangerschapsafbreking.
  6. De NVOG zou zich positief moeten uitspreken over het gebruik van misoprostol bij deze indicaties, ook al is het middel niet geregistreerd voor obstetrische indicaties; misoprostol kan gebruikt worden volgens het “informed consent” principe, met ondersteuning van de NVOG.

Datum publicatie

07 May 03
Log in / Registreer Een reactie plaatsen is mogelijk zodra u ingelogd bent.