Endometriose, gedefinieerd als de aanwezigheid van endometrium buiten de uterus, is een van de meest voorkomende goedaardige afwijkingen in de gynaecologie. Pathologen en gynaecologen hebben zich het hoofd gebroken over het fenomeen van ectopisch endometrium sinds de eerste beschrijving ervan, maar de pathogenese van endometriose is nog niet volledig achterhaald. In dit proefschrift worden verschillende aspecten van deze pathogenese belicht.

In hoofdstuk 1 worden de gangbare theorieën omtrent de pathogenese van endometriose samengevat. De stappen in het ontstaan van de endometrioselaesie worden in detail beschreven, waarbij de nadruk wordt gelegd op de rol van invasie, van matrix metalloproteinases (MMPs) en op die van angiogenese. Tevens worden de hypothese en doelstellingen van dit proefschrift geformuleerd.

In hoofdstuk 2 wordt de invloed van een intacte weefselstructuur van het endometrium op het succes van infiltratie en het ontstaan van endometriose beschreven in het chorioallantois membraan (CAM) van de kip. Het ontstaan van endometriose-achtige laesies werd geëvalueerd na transplantatie van endometrium van de menstruele fase en van de niet-menstruele fase van de cyclus. Gebiopteerde stukjes endometrium en fragmenten van afgescheiden menstrueel endometrium die groter waren dan 1 mm3 infiltreerden het CAM en vormden endometriose-achtige laesies 72 uur na het opbrengen van het endometrium. Opbrengen van individuele cellen van menstrueel endometrium resulteerde niet in vorming van endometriose-achtige laesies. Deze studie maakt aannemelijk dat een intacte weefselstructuur van het endometrium, dat bestaat uit georganiseerd klierbuisepitheel en stroma, cruciaal is voor het vermogen van endometrium om laesies te vormen.

In hoofdstuk 3 wordt beschreven dat het CAM model geschikt is om de expressie en functie van MMPs bij het ontstaan van endometriose te evalueren. De immunohistochemische expressie van MMPs in menstrueel endometrium, in humane endometriose en in endometriose-achtige laesies in het CAM model werd onderzocht. Bijna alle onderzochte MMPs kwamen tot expressie in endometrium, in humane endometriose en in endometriose-achtige laesies in het CAM. Er waren geen significante verschillen wanneer de expressie van MMPs in humane endometriose vergeleken werd met die in endometriose-achtige laesies in het CAM. Dit wijst erop dat het MMP expressiepatroon van humane endometriose bij benadering gelijk is aan dat van experimentele endometriose. De functie van MMPs in de vroege ontwikkeling van endometrioselaesies werd onderzocht door een MMP remmer toe te voegen na transplantatie van humaan endometrium op het CAM. De toevoeging van een MMP remmer resulteerde in een significante vermindering van de vorming van endometriose-achtige laesies. Deze studie toont aan dat het CAM model geschikt is voor de evaluatie van de betrokkenheid van MMPs in de ontwikkeling van endometriose en dat MMPs van belang zijn bij het ontstaan van endometriose.

In hoofdstuk 4 wordt het effect beschreven van de angiostatische middelen TNP-470, anti-humaan VEGF, endostatine en anginex op de ontwikkeling van endometriose-achtige laesies in het CAM model. De angiostatische middelen werden toegediend na transplantatie van humane endometriumfragmenten op het CAM. De vascularisatie van de CAMs, de vorming van endometriose-achtige laesies en de morfologie van de laesies werden beoordeeld 72 uur na transplantatie van het weefsel op het CAM. De vascularisatie van de CAMs en de vorming van endometriose-achtige laesies in de CAMs was significant verminderd als gevolg van de toediening van angiostatische middelen. Necrose in de endometriose-achtige laesies was significant hoger in CAMs waaraan angiostatische middelen waren toegediend. Deze studie versterkt de eerder gevonden aanwijzingen dat angiogenese een voorwaarde is voor de ontwikkeling van endometrioselaesies.

In hoofdstuk 5 wordt een studie gepresenteerd waarin gebruik gemaakt wordt van angiostatische middelen om het belang van angiogenese te onderzoeken in al langer bestaande endometriose. Daartoe werden humane endometrium fragmenten getransplanteerd onderhuids en in de buikholte van immunodeficiënte (naakte) muizen. Na drie weken ontstonden endometrioselaesies. Vervolgens werden gedurende twee weken angiostatische middelen toegediend. Het aantal endometrioselaesies was significant lager in muizen die behandeld werden met angiostatische middelen. In deze endometrioselaesies was een significant lager aantal nieuw ontwikkelde bloedvaten aanwezig vergeleken met de endometrioselaesies in muizen in de controlegroep die geen angiostatische middelen toegediend hadden gekregen. Het aantal mature, door pericyten beschermde bloedvaten was niet verschillend in de endometrioselaesies van beide groepen. Dit wijst erop dat de vaten die verdwenen de nieuw ontwikkelde vaten waren. Deze resultaten suggereren dat angiogenese essentieel is voor het voortbestaan van endometriose, en dat angiostatische therapie veelbelovend zou kunnen zijn als behandeling van endometriose.

In hoofdstuk 6 worden eigenschappen van endometrium dat is blootgesteld aan orale anticonceptiva (pil endometrium) vergeleken met die van menstrueel endometrium. Pil endometrium en menstrueel endometrium werden getransplanteerd op het CAM, en het ontstaan van endometriose-achtige laesies werd onderzocht. Wanneer endometrium dat is blootgesteld aan de pil werd opgebracht op het CAM, kwamen minder endometriose-achtige laesies tot ontwikkeling Om een verklaring te vinden voor het verschillende gedrag van pil endometrium en menstrueel endometrium na transplantatie op het CAM werd micro-array genexpressie analyse uitgevoerd om genen te identificeren die op verschillende wijze tot expressie komen. Deze analyse toonde aan dat er in pil endometrium een belangrijke vermindering was in de expressie van een aantal genen coderend voor verscheidene MMPs, leden van de transforming growth factor (TGF)-ß familie en regulatoren van angiogenese vergeleken met menstrueel endometrium. Het is aannemelijk dat de progesteroncomponent in de pil verantwoordelijk is voor dit effect op het endometrium, waardoor het minder goed in staat is om op een ectopische plaats te implanteren.

In hoofdstuk 7 worden de resultaten van deze thesis bediscussieerd, en worden perspectieven voor toekomstige studies gegeven.“