The target of testing

Prenatale diagnostiek kan uitslagen opleveren die niet speciaal werden gezocht. Hoewel zorgverleners min of meer bekend zijn met dit verschijnsel ontbreken er richtlijnen voor het omgaan met ‘onverwachte uitslagen’ in prenatale diagnostiek. Steeds wanneer zich zo’n onverwachte bevinding voordoet moeten individuele zorgverleners daarom zelf beslissen hoe met deze situatie om te gaan. Het vervangen van deze ad hoc benadering door een meer structurele aanpak zou tot een kwaliteitsverbetering in de prenatale diagnostiek kunnen leiden. Dit proefschrift doet verslag van een onderzoek naar de beste manier van omgaan met onverwachte bevindingen in de prenatale diagnostiek.

Hoofdstuk 1, de introductie, beschrijft allereerst dat dit proefschrift vooral gaat over de vlokkentest en vruchtwaterpunctie, uitgevoerd bij zwangere vrouwen vanwege hun hogere leeftijd, of een door screening vastgesteld verhoogd risico. Er wordt verteld dat in 50% van deze gevallen de test tot een andere uitslag leidt dan trisomie 21 (dat leidt tot het syndroom van Down). Dit hoofdstuk biedt een eerste uitleg van het begrip ‘onverwachte bevindingen’ en bespreekt de aspecten hiervan die nog onduidelijk zijn. Ook het gebruik van de terminologie wordt hier toegelicht. Omdat opheldering van het begrip onderdeel van het onderzoek is worden door het proefschrift heen verschillende termen gebruikt, zoals ‘grijze uitslagen’, ‘voorlopige uitslagen’ en ‘lastige uitslagen’.

In dit hoofdstuk wordt het belang van de toepassing van nieuwe diagnostische technieken in een mogelijk toekomstig scenario van ‘targeted testing’ (gerichte diagnostiek) toegelicht. Met de toepassing van testen als QF-PCR (quantitative fluorescent polymerase chain reaction) en MLPA (multiplex-ligation-dependent probe amplification) zou de prenatale diagnostiek alleen gericht kunnen worden op het chromosoom, of de chromosomen, waarbij men verwacht een afwijking te vinden. In een dergelijke gerichte vorm van diagnostiek zou het aantal onverwachte bevindingen dus afnemen, simpelweg omdat alle afwijkingen die niet speciaal worden gezocht ook niet meer worden opgespoord. Vanwege die afname van het aantal opgespoorde afwijkingen wordt de mogelijkheid van targeted testing zowel van harte ondersteund als hartgrondig afgewezen.

Tenslotte wordt in dit hoofdstuk de opzet van het onderzoek toegelicht. Startpunt voor dit onderzoek was de vraag van zorgverleners hoe zij onverwachte bevindingen in de dagelijkse praktijk met hun cliënten zouden moeten bespreken. Omdat een eventuele introductie van targeted testing consequenties heeft voor de mate waarin onverwachte bevindingen überhaupt voorkomen, werd deze vraag breder geformuleerd als: hoe zou er met onverwachte bevindingen moeten worden omgegaan. In dit onderzoek werd gekozen voor een empirisch-ethische benadering, in de vorm van een gevalsstudie waarbij meerdere kwalitatieve onderzoeksmethoden werden gebruikt. Naast observaties in de dagelijkse praktijk van prenatale diagnostiek werden er diepte-interviews gehouden met zorgverleners en cliënten. Met zorgverleners zijn daarnaast ook zogeheten focusgroep-discussies gehouden.

De centrale onderzoeksvraag luidde:

Ter ondersteuning van de beantwoording van de centrale vraag werden de volgende subvragen geformuleerd:

1. Wat zijn precies onverwachte bevindingen?

2. Hoe gaan zorgverleners om met onverwachte bevindingen vóórdat zij deze met cliënten bespreken?

3. Wat is de mogelijke impact van targeted testing voor het probleem van lastige uitslagen in de prenatale diagnostiek?

Hoofdstuk 2 beantwoordt de eerste subvraag: Wat zijn nu eigenlijk onverwachte bevindingen? In de literatuur is systematisch gezocht naar publicaties over onverwachte bevindingen in de prenatale diagnostiek. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens aan een kwalitatieve analyse onderworpen, waarbij de artikelen zowel één voor één als in onderlinge vergelijking zijn bestudeerd. Voor deze literatuurreview werden zestien artikelen geselecteerd die zijn verschenen tussen 1979 en 2001. In deze analyse konden vier soorten problemen van onverwachte bevindingen worden onderscheiden, te weten: 1. Onverwacht voor zorgverleners; 2. Onverwacht voor cliënten; 3. Onzekerheid; en 4. Overige lastige counselingskwesties.

De conclusie van dit hoofdstuk is dat de belangrijkste problemen van onverwachte bevindingen tegenwoordig niet zozeer te maken hebben met het onverwachte karakter van uitslagen, maar meer met onzekerheid en overige aspecten die tot lastige counselingskwesties leiden. Omdat dit problemen zijn die in het geval van onverwachte uitslagen slechts nadrukkelijker aanwezig zijn, kunnen onverwachte bevindingen niet in absolute, maar alleen in graduele zin van standaarduitslagen onderscheiden worden.

Om het mogelijk belang van targeted testing voor de problemen van de onverwachte bevindingen te kunnen bepalen moet allereerst worden vastgesteld wat nu precies onverwachte bevindingen zijn. Uit ons literatuuronderzoek blijkt echter dat de twee belangrijkste problemen – onzekerheid en overige lastige counselingskwestie – verschillend van aard zijn. De vraag die onbeantwoord blijft is daarom: Voor welke problemen beoogt targeted testing nu precies de oplossing te zin? Een belangrijke conclusie van dit hoofdstuk luidt: Alvorens targeted testing kan worden toegepast, is het nodig precieze criteria op te stellen aan de hand waarvan onverwachte bevindingen van standaarduitslagen kunnen worden onderscheiden; dit is gedaan in hoofdstuk 5.

Hoofdstuk 3 gaat over de tweede subvraag: Hoe gaan zorgverleners om met onverwachte bevidingen vóórdat zij deze met hun cliënten bespreken? Naast normale (‘witte’) en afwijkende (‘zwarte’) uitslagen kan prenatale diagnostiek ook leiden tot chromosoomafwijkingen waarvan de fenotypische consequenties nog onduidelijk zijn. Dit soort voorlopige (‘grijze’) uitslagen moeten worden opgehelderd. In overeenstemming met het model van nondirectieve counseling gaat de gebruikelijke manier van omgaan met grijze uitslagen uit van het idee dat een dergelijk ophelderingsproces een strikt technische zaak is. Deze benadering houdt in feite in dat de individuele cliënt pas in het vizier komt op het moment dat de definitieve uitslag wordt doorgegeven; daarom zou het ook geen verschil uitmaken voor wie dat technische ophelderingsproces wordt uitgevoerd. Tegelijkertijd kan echter moeilijk worden ontkend dat prenatale diagnostiek echt een vorm van diagnostiek is. En diagnostiek dient altijd een bepaald doel en vindt plaats binnen een bepaald referentiekader, waarvan de cliënt als persoon uiteraard deel uitmaakt.

De onderzoeksvraag van dit hoofdstuk was: Is het ophelderen van een grijze uitslag een strikt technisch proces of wordt in dit proces rekening gehouden met de individuele cliënt? Om dit te onderzoeken werden observaties uitgevoerd in de dagelijkse praktijk van de afdeling Klinische genetica van het Academisch Medisch Centrum. Daarbij werd bekeken wat zorgverleners doen om een grijze uitslag op te helderen, dat wil zeggen om een uitslag wit of zwart te maken.

Tijdens het observeren van de grijze uitslagtrajecten werd een opvallend verschijnsel waargenomen. In sommige trajecten werd het ophelderen van de uitslag niet als logische volgende stap beschouwd. In deze situaties vond een soort oponthoud plaats waarbij niet alleen de cliënten maar ook de zorgverleners zich duidelijk over de voortgang van het traject moesten beraden: er was sprake van een toename van professioneel overleg en van onderlinge consultatie, casussen werden uitgebreid besproken op de wekelijkse besprekingen etc. Dit oponthoud en de twijfel over hoe de uitslag verder opgehelderd zou moeten worden betrof echter niet de technische kant van de zaak. De aarzeling kwam daarentegen voort uit de vraag of opheldering wel nodig was, een vraag die naar ons idee morele overwegingen binnenbracht in de zogenaamde amorele, technische fase van prenatale diagnostiek. De gedetailleerde beschrijving van deze trajecten laat zien hoe zorgverleners, tijdens de fase van het maken van uitslagen, rekening houden met de beslissing over het afbreken of continueren van de zwangerschap. In uitslagtrajecten waarbij de vraag speelt of het wel nodig is een grijze uitslag op te helderen, was het proces van ophelderen van een voorlopige uitslag dus gerelateerd aan de beslissing die op grond van diezelfde uitslag genomen moet worden. In deze trajecten was dan ook geen sprake van de nagestreefde distantie van zorgverleners ten opzichte van de beslissing over de voortgang van de zwangerschap. In het ophelderingsproces van sommige grijze uitslagen liepen zorgverleners juist vooruit op die – nog te nemen – beslissing.

Uit onze observaties blijkt dat zorgverleners een afwijkende uitslag van prenatale diagnostiek niet alleen zien als informatie over de chromosomen die representatief is voor het genotype van de foetus, of als informatie over chromosoomafwijkingen met klinische consequenties. Zorgverleners zien een afwijkende uitslag van prenatale diagnostiek tevens als informatie die relevant is voor de beslissing over het afbreken of continueren van de zwangerschap. Echter, terwijl hun inschatting over de mate waarin de informatie over de chromosomen representatief is voor de foetus, en met betrekking tot de fenotypische consequenties nog als een puur (medisch-)technische zaak kan worden beschouwd, is dat voor die laatste inschatting niet het geval. De inschatting of de informatie van de chromosomen relevant is met het oog op de beslissing over het afbreken van de zwangerschap heeft immers een morele dimensie. Op grond van onze observaties zijn daarom vraagtekens te plaatsen bij het idee dat het maken dan wel ophelderen van een testuitslag een strikt technische aangelegenheid zou zijn.

Normaal gesproken wordt het model van nodirectieve counseling gebruikt om zorgverleners te weerhouden van een morele inmenging in beslissingen die genomen worden op grond van een testuitslag. Dit hoofdstuk laat echter zien dat er ook al tijdens het maken van uitslagen van morele inmenging sprake kan zijn. Om deze reden worden in dit hoofdstuk de verantwoordelijkheden besproken die zorgverleners hebben ten aanzien van toekomstige scenario’s van targeted testing (gerichte diagnostiek) waarbij grijze uitslagen kunnen worden uitgesloten. Zoals we hebben laten zien, zijn zorgverleners absoluut moreel betrokken bij hun eigen praktijk. Om die reden zouden ze zich daarom niet, onder het mom van nondirectiviteit, afzijdig dienen te houden van de discussie over de vraag welke testen wel en niet in een scenario van targeted testing aangeboden zouden moeten worden. Het zou een gemiste kans zijn de beantwoording van deze vraag aan hun cliënten over te laten; behalve dat ze op deze manier hun professionele verantwoordelijkheid slechts zeer beperkt zouden invullen, zou dit ook niet overeenkomen met de mate waarin ze, blijkens onze observaties, in de dagelijkse praktijk betrokken zijn.

Hoofdstuk 4 gaat ook over de tweede subvraag: Hoe gaan zorgverleners om met onverwachte bevidingen vóórdat zij deze met hun cliënten bespreken? In dit hoofdstuk zijn dezelfde observatiegegevens gebruikt als in hoofdstuk 3, maar terwijl hoofdstuk 3 de morele betrokkenheid van zorgverleners als onderwerp had, staat hier de communicatie centraal. Er is een secundaire analyse uitgevoerd op de gegevens van dertien voorlopige uitslagtrajecten waarbij er tijdens het maken van de uitslag met cliënten is gecommuniceerd. In het oorspronkelijke onderzoeksdesign was de communicatie met cliënten niet opgenomen. Binnen dit design hadden we dan ook slechts bij toeval gezien dat er soms met cliënten werd gecommuniceerd nog voordat de uitslag definitief was. Naast de bekende vormen van ‘pre test counseling’ en ‘post test counseling’ signaleerde wij dus een vorm van counseling tijdens het maken van de uitslag. Middels een secundaire analyse wilden we de precieze inhoud van deze tussentijdse counseling onderzoeken. In het merendeel van de geanalyseerde uitslagtrajecten bleek de timing van deze counseling weliswaar afwijkend, maar was de inhoud toch min of meer gelijk aan de counseling voorafgaand aan de test, waarin vooral medisch-technische zaken besproken worden. In vier gevallen was de inhoud wel anders, omdat hier persoonlijke overwegingen met betrekking tot de besluitvorming werden besproken.

De conclusie van dit hoofdstuk luidt dat cliënten bij grijze, of voorlopige, uitslagtrajecten bij besluitvorming betrokken kunnen worden terwijl het uitslagtraject nog gaande is. Vanwege bepaalde karakteristieken van prenatale diagnostiek, zoals onzekerheid en de technische complexiteit van het testproces, kan echter worden betwijfeld of cliënten wel betrokken zouden moeten worden bij het diagnostisch traject van hun eigen uitslag. Verder onderzoek   naar dit proces van doorlopende besluitvorming in de prenatale diagnostiek zou meer inzicht kunnen geven in de wijze waarop verantwoordelijkheden van cliënten en zorgverleners in dit opzicht verdeeld zijn.

Hoofdstuk 5 gaat over de derde subvraag: Wat is de mogelijke impact van targeted testing voor het probleem van lastige uitslagen in de prenatale diagnostiek? Dit hoofdstuk onderzoekt wat nu precies de lastige aspecten van deze uitslagen zijn, en op welke manier targeted testing hier een oplossing voor kan bieden.

Prenatale diagnostiek kan leiden tot de situatie waarin ouders over het al dan niet afbreken van de zwangerschap moeten beslissen. Uitslagen waarbij de klinische consequenties minder ernstig of onduidelijk zijn, worden als lastig beschouwd omdat de dilemma’s voor de cliënten in deze gevallen groter zijn dan bij de ‘standaard’-uitslagen met bekende, ernstige consequenties. Met targeted testing, een nieuwe, gerichte vorm van diagnostiek, zou prenatale diagnostiek alleen op standaarduitslagen gericht kunnen zijn en zouden de lastige uitslagen kunnen worden uitgesloten. In dit hoofdstuk is onderzocht of targeted testing de meest voor de hand liggende manier is om met lastige uitslagen om te gaan; met dit doel voor ogen werden alle verschillende aspecten van lastige uitslagen systematisch onderzocht.

Zorgverleners uit verschillende disciplines zijn geïnterviewd, zowel individueel als in focusgroepen, over hun ervaringen met verschillende uitslagen in het algemeen, en lastige uitslagen in het bijzonder. Cliënten zijn over hun verwachtingen en ervaringen met betrekking tot ditzelfde onderwerp bevraagd. De gegevens van zorgverleners en cliënten zijn vervolgens vergeleken om te zoeken naar thema’s die specifiek zijn voor lastige uitslagen.

Dit hoofdstuk beschrijft dat lastige uitslagen ontstaan omdat zorgverleners, in een poging om te voorkomen dat zij onterecht informatie voor hun cliënten achterhouden, ook uitslagen doorgeven waarvan de consequenties minder ernstig of onbekend zijn. In een context waarin voor cliënten slechts twee keuzen beschikbaar zijn – afbreken van de zwangerschap of daarmee doorgaan – kunnen dit soort uitslagen tot dilemma’s leiden. Omdat de verantwoordelijkheid voor de beslissing over de voortgang van de zwangerschap uiteindelijk bij de cliënten ligt, worden cliënten in geval van een uitslag waarin de consequenties minder ernstig of onbekend zijn, belast met een relatief grote verantwoordelijkheid.

De conclusie van dit hoofdstuk is dat, in vergelijking met andere mogelijke oplossingen, targeted testing een voor de hand liggende manier is om met lastige uitslagen om te gaan omdat hiermee de besluitvormingslast voor cliënten het meest zou worden beperkt. De implementatie van targeted testing vereist echter nog steeds een expliciet antwoord op de – moreel beladen – vraag welke uitslagen van prenatale diagnostiek zouden moeten worden uitgesloten. Wanneer zorgverleners bereid zijn bij te dragen aan de beantwoording van die vraag, dan zou targeted testing tot een kwaliteitsverbetering in de prenatale diagnostiek  kunnen leiden.

Hoofdstuk 6 gaat ook over de derde subvraag en geeft een overzicht van de discussie over targeted testing.

In de literatuur over targeted testing ontbreekt een systematisch overzicht van alle gebruikte voor- en tegenargumenten. In dit hoofdstuk worden alle argumenten in de discussie over targeted testing op een rijtje gezet. Hiertoe zijn de resultaten van een focusgroep-discussie vergeleken met de literatuur. We hebben drie focusgroep-discussies gehouden met tweeëntwintig Nederlandse zorgverleners afkomstig uit acht verschillende disciplines uit de gezondheidszorg. Al deze zorgverleners is gevraagd of zij als toekomstscenario’s in de prenatale diagnostiek een voorkeur hadden voor een globale of gerichte vorm van testen. De transcripten van deze discussies werden geanalyseerd. De gebruikte argumenten voor en tegen targeted testing konden worden gecategoriseerd in vier thema’s met een oplopend fundamenteel karakter. Allereerst werden argumenten genoemd die te maken hebben met de rol en houding van zorgverleners, zoals de signalering dat cytogenetici door de introductie van targeted testing mogelijk zonder werk komen te zitten. Ten tweede werden diverse technische aspecten besproken, bijvoorbeeld het voordeel dat  mozaïcisme bij targeted testing niet meer voor zou komen. Tegelijkertijd werd het idee dat targeted testing alle technische problemen op zou kunnen lossen als illusie van de hand gedaan. Als derde werd het argument tegen targeted testing genoemd dat prenatale diagnostiek altijd gepaard gaat met een miskraamrisico. Tenslotte werden er diverse argumenten, zowel voor als tegen targeted testing, genoemd die te maken hadden met het doel van prenatale diagnostiek. In het geval prenatale diagnostiek beschouwd wordt als een vorm van medische diagnostiek die volgt op een specifieke indicatie, werd targeted testing als een redelijke optie gezien. Targeted testing werd echter verworpen wanneer men aanneemt dat het doel van prenatale diagnostiek eruit bestaat zoveel mogelijk chromosoomafwijkingen op te sporen.

Hoewel sommige argumenten ook in de literatuur zijn terug te vinden leverden de focusgroep-discussies een aantal interessante nieuwe argumenten op. Onze analyse van deze discussies in vergelijking met de literatuur bracht ons tot de conclusie dat het meest beslissende onderwerp van de discussie over targeted testing de vraag betreft wat nu precies beschouwd wordt als het doel van prenatale diagnostiek. Als het doel is zoveel mogelijk chromosoomafwijkingen op te sporen is targeted testing uiteraard geen voor de hand liggende optie. Voor voorstanders van targeted testing is het belangrijk goed na te denken over het doel van prenatale diagnostiek omdat zij op grond hiervan de inhoud van de testen kunnen bepalen. De discussie over targeted testing gaat namelijk vanzelfsprekend over de vraag welke informatie wel en niet voor cliënten beschikbaar zou moeten komen – en welke testen dus wel en niet aangeboden zouden moeten worden. Met deze vraag is ook een ethische kwestie gemoeid omdat deze vraag in feite gaat over de vraag welke informatie voor cliënten wel of niet als aanleiding zou moeten dienen voor hun beslissing over het afbreken van de zwangerschap. Het belangrijkste agendapunt voor de discussie over targeted testing is daarom de vraag: Wat is precies het doel (de ’target’) van prenatale diagnostiek?

De algemene discussie in hoofdstuk 7 beantwoordt de centrale onderzoeksvraag van dit proefschrift: Hoe om te gaan met onverwachte bevindingen, gegeven de mogelijke rol van targeted testing?

Dit hoofdstuk zet allereerst de belangrijkste conclusies van de voorgaande hoofdstukken op een rijtje, te weten: ‘Onverwachte bevindingen’ is niet de meest geschikte benaming voor uitslagen die in feite lastig zijn; De technische kant van het maken van een uitslag en de morele kant van de beslissing over het afbreken van de zwangerschap zijn soms meer met elkaar verweven dan algemeen wordt aangenomen; Targeted testing is een voor de hand liggende manier om met lastige uitslagen om te gaan; De verdeelde meningen over targeted testing zijn onlosmakelijk verbonden met tegengestelde opvattingen over het doel van prenatale diagnostiek.

In dit hoofdstuk wordt ook besproken wie, in geval targeted testing wordt ingevoerd, over de inhoud van de test zou moeten beslissen. We leggen uit waarom we geen voorstander zijn van de kennelijk voor de hand liggende optie om dat door individuele cliënten te laten bepalen, bijvoorbeeld in de vorm van een keuzemenu. We beargumenteren waarom zorgverleners zich hier tenminste medeverantwoordelijk voor zouden moeten voelen. Bij voorkeur zouden zowel cliëntorganisaties als beroepsorganisaties zich moeten buigen over de vraag welke soorten uitslagen de toekomstige prenatale diagnostiek op zou moeten leveren. Omdat hier ook een ethische vraag mee gemoeid is, zou het tevens goed zijn hier andere maatschappelijke organisaties bij te betrekken.

In dit hoofdstuk wordt ook verslag gedaan van de reflectie op dit onderzoek. Met het oog op de betrouwbaarheid en validiteit is daarbij de rol van de onderzoeker speciaal onder de loep genomen. De oorspronkelijke eigen ideeën van de onderzoeker worden besproken en aan de hand van twee letterlijke citaten wordt het proces van het schrijven van memo’s toegelicht. Aldus wordt beschreven dat de theoretische drive van de onderzoeker vooral als inspiratiebron heeft gediend, en niet als obstakel voor het doen van degelijk wetenschappelijk onderzoek. Dit hoofdstuk beschrijft tevens de toegevoegde waarde van een ethisch-empirische aanpak, die in dit onderzoek een aantal fundamentele aspecten naar voren heeft gebracht, zoals het feit dat de discussie over targeted testing tevens ethisch van aard is.

In dit hoofdstuk leggen we uit dat de discussie over targeted testing onvermijdelijk de discussie betreft over wat nu eigenlijk het doel (’target) is waarop prenatale diagnostiek zich richt. Omdat er geen duidelijke definitie van het doel van prenatale diagnostiek beschikbaar is concluderen wij dat er in dit opzicht meer helderheid is vereist. We doen een eerste poging in de vorm van de volgende definitie:

Uitgaand van deze definitie kunnen we stellen dat een definitie van prenatale diagnostiek tenminste nauwkeurig zou moeten zijn over (I) de categorie zwangere vrouwen waarvoor de test is bedoeld (bijv. alle of een geselecteerde groep zwangere vrouwen?), (II) de criteria die worden gebruikt om te bepalen welke chromosoomafwijkingen worden opgespoord (bijv. ernstige of alle chromosoomafwijkingen?), en de uiteindelijke functie van het informeren van vrouwen over mogelijk bij de foetus aanwezige chromosoomafwijkingen (bijv. hen in staat stellen te beslissen over het afbreken van de zwangerschap, of hen in staat stellen gerustgesteld te worden?). In het streven naar de hier beoogde duidelijkheid, zullen de vragen met betrekking tot de inhoud van targeted testing en de rol van cliënten gaandeweg beantwoord worden.

 De uiteindelijke conclusie van dit proefschrift luidt dat, los van de mogelijke praktische voordelen, de belangrijkste verdienste van targeted testing is dat het een discussie op gang brengt over het doel van prenatale diagnostiek. Om deze discussie te stimuleren stellen wij voor dat in elke aanbeveling met betrekking tot targeted testing expliciet genoemd wordt van welk doel van prenatale diagnostiek men uitgaat. Wanneer dit consequent gebeurt kan naar ons idee optimaal van de mogelijkheden van targeted testing worden geprofiteerd. De discussie over targeted testing kan zodoende als katalysator dienen om een meer precieze en gedifferentieerde definitie van het doel, of doelen, van prenatale diagnostiek te kunnen formuleren. Zodra er sprake is van die duidelijker definitie(s), zal er vanzelf meer duidelijkheid ontstaan over de juiste naam van onverwachte of lastige uitslagen, bijvoorbeeld ‘onduidelijke uitslagen’ of ‘bijkomende bevindingen’. Om verschillende redenen is Nederland het land waar men goed zou kunnen starten met de door ons aanbevolen discussie over het doel van prenatale diagnostiek en de wenselijkheid van targeted testing.