Cervical incompetence, you better believe it

Vroeggeboorte is de belangrijkste veroorzaker van neonatale morbiditeit en mortaliteit. Verlaging van de incidentie van vroeggeboorte en de daaraan gerelateerde neonatale morbiditeit en mortaliteit blijft een hoogstaand doel in de verloskunde.

Sietske Althuisius
Eén van de oorzaken van vroeggeboorte is cervixinsufficiëntie. Cervixinsufficiëntie wordt traditioneel gedefinieerd als: bij herhaling verlies van een tweede trimester graviditeit, doordat de cervix niet in staat is de graviditeit te behouden. De cervix verstrijkt en dilateert zonder dat er sprake is van pijn, contracties of vaginaal bloedverlies. De vliezen puilen uit in de vagina en breken, wat gevolgd wordt door een snelle en vrijwel pijnloze partus van meestal een levende foetus. De incidentie van cervixinsufficiëntie is onbekend. Het stellen van de diagnose cervixinsufficiëntie blijft extreem moeilijk, omdat er geen diagnostische test beschikbaar is die voor, tijdens of na de graviditeit verricht kan worden. De diagnose cervixinsufficiëntie kan alleen gesteld worden na uitsluiting van alle andere mogelijke oorzaken van vroeggeboorte. In dit proefschrift, is cervixinsufficiëntie gedefinieerd als: een initieel pijnloze, progressieve ontsluiting van de cervix, onder welke omstandigheden vroeggeboorte zonder interventie onvermijdelijk lijkt.

Cervixinsufficiëntie wordt in het algemeen behandeld met bedrust of een transvaginale cervix cerclage; als aparte therapie of in combinatie. Een transvaginale cervix cerclage kan profylactisch worden verricht voor de graviditeit of in het eerste trimester, of therapeutisch na ontdekking van cervix verkorting en/of funneling tijdens de graviditeit. Cervicale veranderingen zoals funneling en verkorting van de cervix kunnen in beeld gebracht worden middels transvaginale echoscopie.

De achterliggende gedachte voor het aanbrengen van een therapeutische cerclage is, dat de therapeutische cerclage tracht de cervicale anatomie te herstellen en de cervix mechanisch te ondersteunen, zodat verdere verkorting en dilatatie wordt voorkomen. Het uiteindelijke doel is het uitstellen van de partus.

In hoofdstuk 1 wordt een onderzoek gepresenteerd waarin werd gekeken in hoeverre een therapeutische cerclage de cervicale anatomie herstelt. De cervixlengte werd in dit onderzoek middels transvaginale echoscopie serieel gemeten bij vrouwen waarvan werd aangenomen dat zij mogelijk cervixinsufficiëntie hadden. Wanneer een significante verkorting van de cervixlengte werd gevonden voor een amenorroeduur van 27 weken, werd een McDonald cerclage verricht. In dit onderzoek werd op deze indicatie bij 34 vrouwen een therapeutische McDonald cerclage geplaatst. In 33 van de 34 vrouwen was de cervixlengte toegenomen na het aanbrengen van de therapeutische McDonald cerclage. De gemiddelde cervixlengte steeg significant van 21 mm (95% betrouwbaarheidsinterval: 19 – 23) preoperatief naar 34 mm (95% betrouwbaarheidsinterval: 30 – 38) postoperatief. Dit onderzoek laat zien dat een therapeutische McDonald cerclage inderdaad de cervixlengte doet toenemen.

De Cervical Incompetence Prevention Randomized Cerclage Trial (CIPRACT)” vergelijkt verschillende manieren van prenatale begeleiding en eventuele behandeling voor vrouwen met een risico op vroeggeboorte ten gevolge van cervixinsufficiëntie. Het doel van het CIPRACT was om de effecten van de verschillende manieren van begeleiding en eventuele behandeling op de incidentie van vroeggeboorte voor 34 weken amenorroeduur, neonatale morbiditeit en neonatale mortaliteit te vergelijken.

De eerste voorlopige resultaten van het CIPRACT worden gepresenteerd in hoofdstuk 2. Vrouwen met een eerdere vroeggeboorte voor 34 weken amenorroeduur, welke voldeed aan de klinische criteria voor de diagnose cervixinsufficiëntie, werden gerandomiseerd voor een profylactische cerclage (profylactische cerclage groep) of geen profylactische cerclage (echo groep) in een verhouding van 1:2. In beide groepen werd de cervixlengte middels transvaginaal echoscopisch onderzoek serieel gemeten. Wanneer bij een patiënte uit de echo groep een cervixlengte korter dan 25 mm werd gemeten voor een amenorroeduur van 27 weken, werd gerandomiseerd voor een therapeutische cerclage of geen therapeutische cerclage. De analyse was gebaseerd op de per randomisatie toegewezen begeleiding en eventuele behandeling. Middels primaire randomisatie werden 23 vrouwen toegewezen aan de profylactische cerclage groep en 44 aan de echo groep. Tussen deze twee groepen werden geen significante verschillen gevonden in de incidentie van vroeggeboorte voor 34 weken amenorroeduur en neonatale overleving. Een cervixlengte korter dan 25 mm voor een amenorroeduur van 27 weken werd in 18 patiënten (41%) van de echo groep gevonden. De gemiddelde amenorroeduur bij de partus van deze 18 patiënten was met 33.1±7.3 weken (95% betrouwbaarheidsinterval: 29.6 – 36.7) significant vroeger dan de gemiddelde amenorroeduur bij de partus van 37.3±1.9 weken (95% betrouwbaarheidsinterval: 36.6 – 38.1) van de overige 26 vrouwen met een cervixlengte van tenminste 25 mm. De incidentie van vroeggeboorte voor 34 weken amenorroeduur was significant hoger in de groep met de korte cervix (6/18) in vergelijking met de groep met een cervixlengte van minstens 25 mm (0/26). Tussen deze beide groepen werd geen verschil gevonden in neonatale overleving. De 18 patiënten met een cervixlengte korter dan 25 mm werden secundair gerandomiseerd, aan 10 patiënten werd behandeling met een therapeutische cerclage en bedrust toegewezen en aan 8 alleen bedrust. De incidentie van vroeggeboorte voor een amenorroeduur van 34 weken was significant lager in de groep met een therapeutische cerclage met 1/10 in vergelijking met 5/8 in de groep zonder therapeutische cerclage. De neonatale overleving verschilde niet tussen deze beide groepen.

Deze resultaten laten zien dat begeleiding van de graviditeit middels seriële transvaginale echoscopische metingen van de cervixlengte met eventuele secundaire behandeling op indicatie, voor vrouwen met een risico op cervixinsufficiëntie een veilig en aantrekkelijk alternatief is voor de traditionele profylactische cerclage, te meer daar deze benaderingswijze een onnodige operatieve procedure voorkomt in de meerderheid van de vrouwen.

De definitieve resultaten van het CIPRACT worden gepresenteerd in hoofdstuk 3. De cervixlengte werd serieel gemeten in patiënten met risico factoren voor cervixinsufficiëntie en/of symptomen. Wanneer een cervixlengte korter dan 25 mm werd gemeten voor een amenorroeduur van 27 weken, werd een randomisatie verricht voor een therapeutische cerclage met bedrust (cerclage groep) of alleen bedrust (bedrust groep). De analyse was gebaseerd op de per randomisatie toegewezen behandeling. In 36 vrouwen werd een cervixlengte korter dan 25 mm gemeten. Eén van deze vrouwen werd geëxcludeerd van deze analyse omdat de vliezen reeds in de vagina uitpuilden. De randomisatie wees 19 vrouwen toe aan de cerclage groep en 16 aan de bedrust groep. Significant meer vrouwen hadden een vroeggeboorte voor een amenorroeduur van 34 weken in de bedrust groep, namelijk 7 van de 16 terwijl niemand in de cerclage groep beviel voor 34 weken amenorroeduur. De samengestelde neonatale morbiditeit gedefinieerd als opname op de neonatale intensive care unit en/of neonatale sterfte was met 8 van de 16 in de bedrust groep significant hoger dan de 1 van de 19 in de cerclage groep. Deze resultaten laten zien dat een therapeutische cerclage met bedrust de risico’s op vroeggeboorte voor 34 weken amenorroeduur en samengestelde neonatale morbiditeit reduceert bij vrouwen die geacht worden cervixinsufficiëntie te hebben en een cervixlengte korter dan 25 mm voor een amenorroeduur van 27 weken hebben.

Zoals eerder gezegd, de achterliggende gedachte voor het aanbrengen van een therapeutische cerclage is, dat de therapeutische cerclage tracht de cervicale anatomie te herstellen en de cervix mechanisch te ondersteunen, zodat verdere verkorting en dilatatie wordt voorkomen. Deze hypothese werd onderzocht binnen de populatie van het CIPRACT onderzoek, zoals beschreven in hoofdstuk 3, en de resultaten worden gepresenteerd in hoofdstuk 4. De gemiddelde cervixlengte voor de randomisatie was vergelijkbaar tussen beide groepen. De gemiddelde cervixlengte van de eerste meting na de randomisatie was significant langer in de cerclage groep. Vergelijking van de cervixlengte van de eerste meting na de randomisatie met de cervixlengte van voor de randomisatie laat zien dat de cervixlengte bij alle vrouwen in de cerclage groep toenam, terwijl toename van de cervixlengte slechts bij 50% van de vrouwen in de bedrust groep werd vastgesteld. De cervixlengte van de eerste meting na randomisatie was significant vaker tenminste 25 mm in de cerclage groep, namelijk bij 16 van de 19 vrouwen en in de bedrust groep slechts bij 6 van de 16. Van de 22 vrouwen met een cervixlengte van minstens 25 mm bij de eerste meting na randomisatie beviel slechts 1 voor 34 weken amenorroeduur, wat significant minder vaak is dan 6 van de 13 vrouwen met een cervixlengte korter dan 25 mm. Een cervixlengte korter dan 25 mm bij de eerste meting na randomisatie betekende een relatief risico van 10,2 op vroeggeboorte voor 34 weken amenorroeduur. Deze resultaten laten zien dat een therapeutische cerclage met bedrust de cervixlengte vaker doet toenemen dan alleen bedrust en dat een postinterventie cervixlengte van tenminste 25 mm het risico op vroeggeboorte voor 34 weken reduceert in vrouwen met een hoog risico voor cervixinsufficiëntie.

Aan het eind van de tachtiger jaren werd de traditionele behandeling van intraepitheliale neoplasie van de cervix door middel van conisatie, grotendeels vervangen door de zogenaamde “loop electrosurgical excision procedure (LEEP)”. Het doel van de retrospectieve studie die in hoofdstuk 5 wordt beschreven was om te onderzoeken wat het effect van LEEP was op de amenorroeduur bij de partus in de volgende graviditeit en op die manier vast te stellen of LEEP gezien moet worden als een risico factor voor vroeggeboorte. Zesenvijftig vrouwen bevielen nadat zij een LEEP hadden gehad. In totaal 7 vrouwen bevielen te vroeg, waarvan drie ingeleid werden en 1 een voorgeschiedenis had met een vroeggeboorte. Niemand beviel voor een amenorroeduur van 32 weken. Deze resultaten laten zien dat LEEP niet gezien moet worden als een risico factor voor ernstige vroeggeboorte voor 32 weken amenorroeduur.

In hoofdstuk 6 wordt een overzicht gegeven van de engelse literatuur over cervixinsufficiëntie en worden de consequenties van de resultaten van het CIPRACT onderzoek besproken. Cervixinsufficiëntie is niet een categorische maar een continue variabele wat betekent dat er verschillende maten van competentie van de cervix mogelijk zijn. Dezen maten van competentie van de cervix kunnen zich bovendien verschillend uiten in opvolgende graviditeiten. Uit de meeste populatie onderzoeken blijkt dat de cervixlengte normaal verdeeld is. Een korte cervixlengte betekent een verhoogd risico op vroeggeboorte zowel in laag risico als in hoog risico populaties. Een cervixlengte van 30 mm lijkt een goede grens te zijn om te onderscheiden welke patiënten een hoog risico hebben op vroeggeboorte onder patiënten die zich presenteren met voortijdige contracties. Bij vrouwen met risicofactoren voor vroeggeboorte lijkt deze grens op 25 mm te liggen. Vrouwen met risicofactoren voor cervixinsufficiëntie gebaseerd op hun gynaecologische dan wel obstetrische voorgeschiedenis behoren middels seriële transvaginale echoscopische metingen van de cervixlengte te worden vervolgd. De voorgeschiedenis (gynaecologisch/obstetrisch) alleen is onvoldoende indicatie voor het aanbrengen van een profylactische cerclage. Alhoewel vrouwen met een hoog risico op vroeggeboorte kunnen worden geïdentificeerd middels transvaginale echoscopische metingen van de cervixlengte, kan deze methode geen onderscheid maken tussen de verschillende onderliggende pathologische aandoeningen. De cervix verstrijkt en ontsluit bij iedere spontane vroeggeboorte, onafhankelijk van de onderliggende pathologie. Dit betekent, dat alleen een korte cervix op zich geen indicatie vormt voor het aanbrengen van een therapeutische cerclage. Screening van laag risico vrouwen levert geen waardevolle bijdrage aan de preventie van vroeggeboorte.



Cervixinsufficiëntie wordt traditioneel gedefinieerd als: bij herhaling verlies van een tweede trimester graviditeit, doordat de cervix niet in staat is de graviditeit te behouden. Herhaald verlies van een graviditeit is echter niet acceptabel voor de meeste patiënten en moet indien mogelijk worden voorkomen. In het algemeen wordt de diagnose cervixinsufficiëntie niet gesteld na één vroeggeboorte, maar een eerdere vroeggeboorte met een klinische presentatie passend bij cervixinsufficiëntie moet wel worden beschouwd als een risico factor voor cervixinsufficiëntie. De meerderheid van de vrouwen in het CIPRACT onderzoek (87%), die primair werden gerandomiseerd voor een profylactische cerclage of niet had één vroeggeboorte voor een amenorroeduur van 34 weken met één of meer klinische symptomen van cervixinsufficiëntie en/of prematuur gebroken vliezen zonder voorafgaande weeën voor een amenorroeduur van 32 weken. In deze subgroep vrouwen, trad vroeggeboorte voor 34 weken amenorroeduur in de profylactische cerclage groep op in 13%. Dit percentage bevestigt dat een voorgeschiedenis met één vroeggeboorte voor een amenorroeduur van 34 weken met één of meer klinische symptomen van cervixinsufficiëntie moet worden beschouwd als een risico factor voor vroeggeboorte. Een cervixlengte korter dan 25 mm voor een amenorroeduur van 27 weken werd gemeten in 39% van de vrouwen zonder een profylactische cerclage. Deze 39% van de vrouwen werden secundair gerandomiseerd voor een therapeutische cerclage met bedrust of alleen bedrust. Ondanks behandeling beviel één derde van deze groep voor een amenorroeduur van 34 weken. De overige 61% van de vrouwen met een cervixlengte van minstens 25 mm bevielen allen na 34 weken amenorroeduur. Gezien het feit, dat de profylactische cerclage groep en de groep zonder de profylactische cerclage vergelijkbaar waren voor wat betreft voorgeschiedenis en obstetrisch verloop van de huidige graviditeit, kan uit dit resultaat worden afgeleid dat 61% van de vrouwen met een profylactische cerclage deze cerclage niet nodig had. Concluderend kan gesteld worden dat, alhoewel deze vrouwen een hoog risico hadden op basis van hun obstetrische voorgeschiedenis, er zeker geen indicatie was voor een profylactische of zelfs een therapeutische cerclage, zoals de echoscopische metingen van de cervixlengte bevestigden. Serieel echoscopisch onderzoek van de cervix moet bij deze vrouwen gestart worden aan het einde van het eerste trimester en gecontinueerd worden tot een amenorroeduur van 30-32 weken. Helaas is het niet mogelijk om exacte regels te geven voor het minimum interval tussen de cervixlengte metingen, zodat verkorting tijdig wordt ontdekt. De beslissing wanneer de volgende meting moet plaatsvinden hangt af van de inschatting door de betrokken specialist van de unieke risico factoren van de individuele patiënte, oftewel voor iedere individuele patiënte moet de frequentie van metingen worden gebaseerd op de obstetrische voorgeschiedenis, additionele risico factoren, compliance van de patiënte, ongerustheid van de patiënte, haar begrip van de risicofactoren, de behaalde amenorroeduur en het tijdstip van de antenatale controle. Slechts een minderheid van de vrouwen geïncludeerd in het CIPRACT onderzoek voldeden aan de klassieke criteria voor de traditionele diagnose cervixinsufficiëntie en hun aantal is te klein om conclusies te trekken voor deze specifieke groep. In het algemeen stijgt het risico op herhaling van een vroeggeboorte met het aantal vroeggeboorten in de voorgeschiedenis. Na één vroeggeboorte in de voorgeschiedenis is de kans op herhaling driemaal zo hoog en na twee vroeggeboorten in de voorgeschiedenis is deze kans zesmaal zo hoog. Alhoewel het risico na twee vroeggeboorten hoger is dan na één, zal zelfs na twee vroeggeboorten nog steeds een behoorlijk percentage vrouwen niet te vroeg bevallen in hun volgende graviditeit. Binnen het CIPRACT onderzoek waren de obstetrische uitkomsten van de profylactische cerclage groep en de groep zonder profylactische cerclage vergelijkbaar. Het is echter niet bekend of een profylactische cerclage hetzelfde resultaat zou geven in een groep met een hoger risico. Hetzelfde geldt voor serieel transvaginaal echoscopisch vervolgen van de cervixlengte met secundaire interventie wanneer daar een indicatie voor is, maar het grote voordeel van deze methode is, dat vrouwen die geacht werden een hoog risico te hebben, een onnodige operatie met zijn potentiële complicaties bespaard wordt. Een cervixlengte korter dan 25 mm werd gevonden in 41% van de vrouwen in de profylactische cerclage groep, die vervolgens werden gerandomiseerd voor een therapeutische cerclage met bedrust of alleen bedrust. De incidentie van vroeggeboorte voor 34 weken amenorroeduur was significant lager in de therapeutische cerclage groep met 1/10 in vergelijking met de 5/8 in de bedrust groep. Ten einde voldoende “power” te krijgen om tot definitieve conclusies te kunnen komen werden ook vrouwen met andere geaccepteerde risico factoren voor cervixinsufficiëntie of symptomen wijzend op cervixinsufficiëntie in de huidige graviditeit en een cervixlengte korter dan 25 mm voor een amenorroeduur van 27 weken gerandomiseerd voor een therapeutische cerclage met bedrust of alleen bedrust. Eén vrouw werd geëxcludeerd van deze analyse omdat de vliezen reeds in de vagina uitpuilden. Deze analyse liet een significant hogere incidentie van vroeggeboorte voor 34 weken amenorroeduur in de bedrust groep zien namelijk 44%, terwijl niemand in de groep met de therapeutische cerclage voor 34 weken amenorroeduur beviel. Verder was de samengestelde neonatale morbiditeit gedefinieerd als opname op de neonatale intensive care unit en/of neonatale sterfte ook significant hoger in de bedrust groep met 8 van de 16 in vergelijking met 1 van de 19 in de therapeutische cerclage groep. Deze resultaten laten zien dat de voorkeursbehandeling, bij vrouwen met risico factoren voor, of symptomen van cervixinsufficiëntie met een cervixlengte korter dan 25 mm voor een amenorroeduur van 27 weken een therapeutische cerclage met bedrust is. Zoals al eerder gezegd: de meerderheid van de vrouwen in het CIPRACT onderzoek voldeed niet aan de klassieke criteria voor de traditionele diagnose cervixinsufficiëntie. Desondanks is het zeer onwaarschijnlijk dat alleen bedrust betere resultaten zou geven bij vrouwen met een hoger risico op cervixinsufficiëntie. Ook bij vrouwen met de diagnose cervixinsufficiëntie volgens de traditionele criteria lijkt de voorkeursbehandeling daarom een therapeutische cerclage met bedrust wanneer een cervixlengte korter dan 25 mm voor een amenorroeduur van 27 weken wordt geconstateerd. In het CIPRACT onderzoek werd het effect van een therapeutische cerclage onderzocht; daarom kregen vrouwen in de therapeutische cerclage groep en de bedrust groep dezelfde bedrust voorgeschreven. Of het daadwerkelijk nodig is de dagelijkse lichamelijke activiteiten in deze mate te reduceren kan worden onderzocht in toekomstige trials.

De achterliggende gedachte voor het aanbrengen van een profylactische cerclage is, dat een profylactische cerclage tracht de cervix mechanisch te ondersteunen, zodat verkorting en dilatatie wordt voorkomen en vroeggeboorte wordt uitgesteld dan wel voorkomen. Verder zou preventie van verkorting en dilatatie mogelijk verlies van cervicaal mucus, wat een eerstelijns verdediging is tegen indringende pathogenen, kunnen voorkomen. Een vermindering van de cervixlengte met verlies van cervicale mucus maakt het mogelijk eenvoudiger voor pathogenen om te ascenderen en chorioamnionitis en/of een intra-uteriene infectie te veroorzaken. Een cervixlengte korter dan 25 mm werd geconstateerd in 13% van de vrouwen in de profylactische cerclage groep, wat significant minder frequent is dan de 44% in de groep zonder een profylactische cerclage. Dit resultaat betekent dat een profylactische cerclage inderdaad de cervix mechanisch ondersteunt en verkorting en dilatatie voorkomt. Of dit inderdaad ook leidt tot het uitstellen of voorkomen van een vroeggeboorte kan vanuit het CIPRACT onderzoek niet becommentarieerd worden. Gebaseerd op het feit dat een profylactische cerclage verkorting en dilatatie van de cervix voorkomt en op het feit dat een langere cervix gerelateerd is aan een lager risico op vroeggeboorte, is het evenwel heel plausibel om aan te nemen dat een profylactische cerclage mogelijk vroeggeboorte uitstelt en voorkomt. Desondanks, vinden wij dat de voorkeursbehandeling serieel transvaginaal echoscopische metingen van de cervixlengte is. Sommige patiënten echter, zeker zij, die een succesvolle graviditeit met een profylactische cerclage in hun voorgeschiedenis hebben, zullen volharden in hun wens om een profylactische cerclage. In dat geval zullen ook seriële transvaginale echoscopische metingen van de cervix moeten worden verricht om cervicale veranderingen ondanks de profylactische cerclage te kunnen ontdekken.

De achterliggende gedachte voor het aanbrengen van een therapeutische cerclage is, dat de therapeutische cerclage tracht de cervicale anatomie te herstellen. In onze retrospectieve studie nam de cervixlengte gemeten middels transvaginaal echoscopisch onderzoek toe in 97% van de patiënten. In hoeverre dit resultaat invloed heeft op de incidentie van vroeggeboorte kan niet worden becommentarieerd, doordat de studie opzet zich niet leent voor deze analyse. Verder kregen deze patiënten preoperatief in afwachting van de operatie en postoperatief voor een verschillend aantal dagen bedrust. Deze preoperatieve en postoperatieve perioden bedrust hebben mogelijk bijgedragen aan de toename van de cervixlengte. Het effect van bedrust op de cervixlengte is onbekend daar er geen artikelen over dit onderwerp zijn gepubliceerd. In het CIPRACT onderzoek bleek uit transvaginaal echoscopisch onderzoek dat de cervixlengte was toegenomen bij alle patiënten behandeld met een therapeutische cerclage en bij 50% van de patiënten in de bedrust groep. In de bedrust groep beviel 44% van de vrouwen voor 34 weken amenorroeduur terwijl niemand in de therapeutische cerclage groep voor 34 weken amenorroeduur beviel. Uit deze resultaten kan worden geconcludeerd dat een therapeutische cerclage bij vrouwen met risico factoren voor-, of symptomen van cervixinsufficiëntie met een cervixlengte korter dan 25 mm voor een amenorroeduur van 27 weken, de cervicale anatomie herstelt en vroeggeboorte voor 34 weken amenorroeduur voorkomt.“

Datum publicatie

21/01/2002
Log in / Registreer Een reactie plaatsen is mogelijk zodra u ingelogd bent.