Met het beschikbaar komen van prenatale diagnostiek in de laatste decennia van de twintigste eeuw is de foetus patiënt geworden. Neonatologen en kinderchirurgen die voorheen pasgeborenen met afwijkingen moesten behandelen, hebben samen met obstetrici gezocht naar een eerder moment van behandeling. Een voorbeeld van een dergelijke verschuiving van het moment van behandelen is de behandeling van foetale tachycardie. Intrauterien kan transplacentair of direct foetaal medicatie worden toegediend en kan de tachycardie geconverteerd worden naar een sinusritme. Een ander voorbeeld is de anemische foetus die in utero behandeld kan worden met een bloedtransfusie. Nog een ander voorbeeld is de monochoriale tweeling met het tweeling transfusie syndroom. Hierbij is het mogelijk om de pathologische vaatverbindingen ongedaan te maken met behulp van lasercoagulatie. Door deze behandeling kan foetale sterfte voorkomen worden. Een voorwaarde bij de introductie van nieuwe technieken in de geneeskunde is dat ze worden getoetst op effectiviteit en veiligheid. Daarom vereisen nieuwe diagnostische en therapeutische procedures goede follow-up. Door  zorgvuldige en volledige follow-up kunnen eventuele ongunstige neveneffecten, bijvoorbeeld klompvoeten na vroege amniocentese, ontdekt worden voordat de techniek op grote schaal wordt toegepast. Omdat follow-up onderzoek nodig is na introductie van nieuwe technieken en omdat de prognose van het kind voor ouders zo belangrijk is hebben wij de volgende onderzoeken verricht.
 
Hoofdstuk één bevat de inleiding tot het proefschrift met hierin een beknopte beschrijving van de geschiedenis van de prenatale geneeskunde. Door het ontstaan van nieuwe intrauteriene behandeltechnieken is er een uitbreiding van mogelijkheden ontstaan. Behalve het vroegtijdig opsporen van onbehandelbare afwijkingen en afbreken van die zwangerschappen binnen de wettelijke termijn
(bv Down syndroom), kunnen we nu ook aandoeningen vroegtijdig opsporen en behandelen. Aandoeningen die anders in utero tot sterfte zouden leiden (bv hydrops foetalis). Zelfs het verrichten van intra-uteriene ingrepen die erop gericht zijn een betere uitgangssituatie te creëren voor postnatale behandeling (bv prune belly syndroom) zijn mogelijk geworden. Het belang van follow-up op kinderleeftijd ligt enerzijds in de noodzaak van evaluatie van nieuwe technieken en anderzijds in de wens ouders adequate informatie te geven die hen kan helpen bij de moeilijke keuze die zij moeten maken indien bij hun ongeboren kind een behandelbare afwijking is vastgesteld: afbreken van de zwangerschap, intrauteriene behandeling, of natuurlijk beloop.
 
Hoofdstuk twee beschrijft de kerncijfers van de Nederlandse centra voor invasieve prenatale diagnostiek over de periode van 1991-2000 en bevat een analyse van trends. De cijfers uit de jaarverslagen 1991-2000 van de 13 centra werden samengevoegd en beschreven, met speciale aandacht voor aantallen en ingrepen, de indicaties en de gevonden afwijkingen. Het deel van zwangeren dat invasieve prenatale diagnostiek liet verrichten steeg van 5% in 1991 naar 6% in 1996 en bleef daarna stabiel. Maternale leeftijd”was de voornaamste indicatie; het aandeel hiervan varieerde van 69,2% tot 73,3%. Het percentage afwijkende onderzoeksuitslagen bedroeg gemiddeld 4,7 en nam toe van 3,6 in 1991 tot 5,4 in 2000. Naar gelang de indicatie voor het onderzoek varieerde de kans op een
afwijkende chromosoom uitslag van 2% voor de indicatie maternale leeftijd tot 28% voor de indicatie afwijkingen bij echoscopisch onderzoek. Bij 70,8% van de afwijkende uitslagen besloot de zwangere tot afbreking van de zwangerschap. De voornaamste trends waren de afname van het aantal navelstrengpuncties (-82%) en vlokkentests (-18%) ten gunste van de vruchtwaterpunctie (+48%). Verder was er een duidelijke afname van het aantal zwangeren van 36 jaar en ouder dat koos voor invasieve diagnostiek zonder vooraf prenatale screening te laten verrichten.
 
Hoofdstuk drie beschrijft de resultaten van een (semi) gerandomiseerde studie waarin de effecten op foetale mortaliteit en neonatale morbiditeit worden vergeleken tussen transabdominale vlokkentest en vroege vruchtwaterpunctie. Vrouwen die verzochten om vroege prenatale diagnostiek in verband met maternale leeftijd werden ingedeeld voor vroege vruchtwaterpunctie of transabdominale vlokkentest ofwel door randomisatie ofwel, indien zij randomisatie weigerden, door eigen keuze. Van de 212 vrouwen die tot de studie werden toegelaten, werden 117 gerandomiseerd, 70 kozen voor vroege vruchtwaterpunctie en 25 kozen een transabdominale vlokkentest. In totaal ondergingen 130 vrouwen een vroege vruchtwaterpunctie en 74 ondergingen een transabdominale vlokkentest bij een mediane amenorroeduur van 12 weken. Mozaïek karyotypes werden gevonden in 5,4% van de vroege vruchtwaterpuncties en in 0% van de vlokkentesten. Alle onbedoelde foetale dood trad op na vroege vruchtwaterpunctie met een frequentie van 6,2%. Talipes  quinovares (klompvoeten) werd alleen vastgesteld na vroege vruchtwaterpunctie met een frequentie van 3,1%. De resultaten van dit onderzoek zijn opgenomen in de Cochrane Database. In de jaren negentig werd de vroege vruchtwaterpunctie verlaten aangezien er 3 gecontroleerde studies, waaronder die van ons, een verhoogde incidentie van miskramen liet zien en een hogere incidentie van klompvoeten. De conclusie van dit hoofdstuk is dat de vlokkentest de methode van keus is wanneer invasieve prenatale diagnostiek is gewenst in het eerste trimester.
 
In hoofdstuk vier wordt de uitkomst beschreven van zwangerschappen met prenataal gediagnosticeerde centraal zenuwstelsel afwijkingen. Van de periode van 1993-1998 werden de maternale en neonatale statussen van foetussen prenataal vastgestelde centraal zenuwstelsel afwijkingen ingezien. Informatie over de huidige ontwikkeling van de overlevende kinderen werd verkregen door informatie op te vragen bij de behandelende kinderneuroloog. Gedurende de studie periode werden 124 kinderen met een centraal zenuwstelsel afwijking gediagnosticeerd. Van 118 zwangerschappen waren gegevens over de zwangerschap en bevalling beschikbaar. Extra afwijkingen waren aanwezig in 47% van de foetussen. Een totaal van 46% van de zwangerschappen werd afgebroken, en 15% eindigde in een spontane intrauteriene vruchtdood. Een totaal van 39% van de zwangerschappen resulteerde in een levend geboren kind, en 25% van de kinderen waren nog in leven op de leeftijd van 3 maanden. Eén kind was lost to follow-up, één kind overleed op de leeftijd van 4 maanden, en twee kinderen overleden op de leeftijd van 3 jaar. Psychomotore ontwikkeling van de overgebleven 25 kinderen was normaal voor 5 kinderen, licht afwijkend voor 7 kinderen, matig afwijkend voor 5 en ernstig afwijkend voor 8 kinderen.
 
De conclusie van dit hoofdstuk is dat ten gevolge van een hoog zwangerschapsafbreking percentage en de frequente associatie met andere afwijkingen, het overlevingspercentage van zwangerschappen met een prenataal gediagnosticeerde centraal zenuwstelsel afwijking slechts 25% is. Meer dan 50% van de overlevende kinderen waren matig tot ernstig geïnvalideerd.
 
Hoofdstuk vijf beschrijft de neurologische ontwikkeling van kinderen die geboren zijn met een arteriële navelstreng pH lager dan 7 in de periode 1991- 1992. Gedurende de studieperiode werden 1614 arteriële navelstrengbloedgasanalyses verricht. Dertig (1,9%) daarvan waren < 7. Van alle kinderen die geboren waren met een arteriële navelstreng pH lager dan 7 werden de obstetrische, neonatale en kindergeneeskundige statussen doorgenomen. Van deze groep werden 23 kinderen opgenomen op de neonatologie intensive care unit, en acht van hen hadden beademing nodig. In totaal overleefden 28 kinderen de neonatale periode.
 
Op de leeftijd van 1 tot 3 jaar werden de overlevende kinderen thuis bezocht en getest met de Denver Ontwikkelings Screening-test. Drie kinderen hadden een episode doorgemaakt van milde hypertonie en één kind had een milde motorische achterstand. De conclusie van deze studie is dat baby’s die geboren worden met een arteriële navelstreng pH van < 7 een groot risico hebben op ernstige korte termijn morbiditeit. Degene die de neonatologie intensive care unit verlaten zonder ernstige problemen hebben echter een goede prognose, en pessimisme in het counselen van hun ouders in dit aspect is dus niet aan de orde.
 
Hoofdstuk zes beschrijft de uitkomst van 33 zwangerschappen in de periode van 1990-1998 die gecompliceerd werden door twin-to-twin-transfusion syndrome (TTTS). De studie werd gedaan om vast te stellen wat op lange termijn de neurologische ontwikkeling is van kinderen geboren na TTTS. Hiertoe werden alle statussen ingezien van de moeders en de neonaten. Van de overlevende kinderen werd de neurologische en mentale ontwikkeling vastgesteld tijdens een huisbezoek. Van de 33 zwangerschappen gecompliceerd door TTTS, werden 4 zwangerschappen afgebroken op verzoek van de aanstaande ouders. Alle andere zwangerschappen werden conservatief behandeld, 18 (62%) met seriële amnioreductie en 11 (38%) zonder intrauteriene interventies. De gemiddelde zwangerschapsduur bij de bevalling was 28 (range: 20-37) weken. Perinatale mortaliteit was 50% (29/58). Geboortegewicht van de donoren was lager dan van de recipiënten. Systolische bloeddruk bij geboorte was lager bij de donoren dan bij de recipiënten en de donoren hadden frequenter inotropica nodig postnataal dan recipiënten. De incidentie van hypertensie bij geboorte was hoger in
recipiënten dan bij donoren. Abnormale craniale echo werd gerapporteerd in 41% (12/29) van de neonaten. Alle lange termijn overlevers (N=29) werden nagekeken tijdens een huisbezoek. Gemiddelde zwangerschapsduur van de overlevers bij geboorte was 31 (range: 25-37) weken. De gemiddelde leeftijd ten tijde van de follow-up was 6 (range: 4-11) jaar. De incidentie van cerebral palsy was 21% (6/29). Vijf van de 6 kinderen met cerebral palsy hadden een gestoorde mentale ontwikkeling. De incidentie van cerebral palsy in de groep van overlevers behandeld met seriële amnioreductie was zelfs 26% (5/19). Vier kinderen werden geboren na intrauteriene vruchtdood van hun co-twin: twee (50%) van hen hadden cerebral palsy. De conclusie is dan ook: de incidentie van abnormale neurologische ontwikkeling bij TTTS overlevers is hoog, in het bijzonder na het overlijden van een co-twin.
 
In hoofdstuk zeven wordt de lange termijn neuropsychologische uitkomst beschreven van de kinderen die geboren zijn na behandeling met intrauteriene transfusie bij foetale hydrops ten gevolge van parvovirus B19 infectie. Voor deze studie werden de maternale en neonatale statussen ingezien van alle intrauteriene transfusies vanwege parvovirus B 19. De studie periode was van 1997 tot 2005.
In totaal werden 25 transfusies verricht bij 24 hydropische foetussen. Er waren 16 overlevende kinderen in de leeftijd van 0 tot 8 jaar. Deze overlevers werden allen geincludeerd in de follow-up studie. Alle kinderen ondergingen een algemeen lichamelijk onderzoek, een gedetailleerd neurologisch onderzoek en een neuropsychologische test, ofwel de Bayley Scale of Infant Development test (BSID-II-NL) ofwel de Snijders-Oomen test (SON-R test) afhankelijk van hun leeftijd. Neuropsychologische ontwikkeling was normaal in 11 kinderen. Vijf kinderen (32%) vertoonden een vertraagde psychomotore ontwikkeling en een afwijkend neurologisch onderzoek (milde neurologische achterstand bij 3 kinderen, en ernstige neurologische achterstand bij 2 kinderen). Lineaire regressie analyse toonde geen correlatie tussen neuropsychologische uitkomst en hemoglobine gehalte, thrombocyten aantal of pH waarde vóór de intrauteriene transfusie. Groei en algemene gezondheid waren normaal bij alle kinderen. Twee kinderen hadden lichte aangeboren afwijkingen (mitraal klep insufficiëntie en hypospadie).
 
Hoofdstuk acht beschrijft de resultaten van een retrospectieve cohort studie van kinderen met foetale arrhythmia. In het LUMC werd in de periode januari 1990 tot en met december 2005 bij 44 foetussen foetale arrhythmia gediagnosticeerd. Er was sprake van 35 foetussen met tachycardie en 9 foetussen met bradycardie ten gevolge van een hartblock. In de groep van foetale bradycardie was bij 2 foetussen sprake van een lang-QT-syndroom. Tijdens de zwangerschap was het noodzakelijk om 19 foetussen al intrauterien te behandelen vanwege tachycardie (waarbij er in 9 casus sprake was van hydrops) en 3 casus werden intrauterien behandeld in verband met bradycardie. Er was 18% (8/44) sterfte. Van de overlevende kinderen na foetale tachycardie kon van 82% (27/33) follow-up worden verkregen.Mortaliteit in tachycardie groep was 6% maar de mentale scores waren normaal bij alle overlevenden. Wolff Parkinson White syndroom kwam in 21% voor in de tachycardia groep. De prognose voor foetussen met atrioventriculair block was slecht.
 
Hoofdstuk negen bevat de algemene discussie. Hier wordt ingegaan op eisen van follow-up na prenatale diagnostiek en therapie. Hoe vertekenend werkt loss to follow-up. Op welke leeftijd kan het beste follow-up gebeuren? Welke testen kunnen we gebruiken voor follow-up? Na foetale therapie zou steeds follow-up moeten worden verricht. De loss to follow-up rate daalt als ouders al tijdens de zwangerschap worden geïnformeerd over de wenselijkheid van deze follow-up.
 
De follow-up dient te bestaan uit het opvragen van de medische gegevens, orgaanspecifieke testen en gestandaardiseerde neurologische en ontwikkelingstesten. De follow-up kan bijvoorbeeld plaatsvinden op de leeftijd van 2 jaar met een Bayley Scale of Infant Development test en een gestandaardiseerd kinderneurologisch onderzoek (bv van Touwen). Op de leeftijd van 5-6 jaar kan een volgend onderzoek volgen. Follow-up op latere leeftijd heeft minder zin omdat postnatale factoren steeds meer invloed uitoefenen en ook omdat de prenatale technieken nog steeds aan verandering onderhevig.
“