In dit proefschrift doen wij verslag van een aantal onderzoeken naar het HELLP syndroom, een ernstige vorm van zwangerschapsvergiftiging. In Nederland krijgt waarschijnlijk 1 tot 2 procent van alle zwangere vrouwen zwangerschapsvergiftiging, ook wel pre-eclampsie genoemd. Pre-eclampsie is een aandoening van de tweede helft van de zwangerschap, en wordt gekenmerkt door een hoge bloeddruk (hypertensie) en eiwituitscheiding met de urine (proteïnurie). Hoewel preeclampsie een vrij zeldzame zwangerschapsaandoening is, is het toch een belangrijke
oorzaak van complicaties, zoals stuipen (eclampsie), en soms zelfs het overlijden van de moeder en/of het kind. Daarom vormt pre-eclampsie nog altijd een grote uitdaging voor de verloskundige en de gynaecoloog. Het is niet bekend hoe pre-eclampsie precies ontstaat. Wel is inmiddels aannemelijk gemaakt dat er in de bloedvaten van de vrouw tijdens de normale zwangerschap een lichte ontstekingsreactie optreedt, en dat deze ontstekingsreactie bij pre-eclampsie sterker
is. Gevolg van deze overdreven ontstekingsreactie is een beschadiging van de cellen die de binnenkant van de bloedvaten bekleden (endotheelcellen). Hierdoor trekken de bloedvaten samen en lekt er vocht uit de bloedbaan naar de omliggende weefsels. Uiteindelijk leidt dit tot de verschijnselen van pre-eclampsie: hypertensie, proteïnurie en vochtophoping in de weefsels (oedeem). Pre-eclampsie wisselt sterk in ernst en beloop. Veel patiënten krijgen de aandoening vrij laat in de zwangerschap en worden niet ernstig ziek. Maar bij sommige patiënten begint
de ziekte relatief vroeg in de zwangerschap en neemt geleidelijk of snel toe in ernst. Deze laatste groep is voor de gynaecoloog de moeilijkste. We hebben namelijk nog altijd maar één behandeling om de moeder van pre-eclampsie te genezen: het beëindigen van de zwangerschap door middel van een gewone bevalling of een keizersnede. Dat geeft meestal geen grote problemen als de zwangerschap (bijna) voldragen is. Maar als pre-eclampsie vroeg in de tweede helft van de zwangerschap ontstaat, veroorzaakt het beëindigen van de zwangerschap een
ernstige vroeggeboorte. Dit is ongunstig voor de kansen op gezond overleven van het kind, dat immers nog niet klaar is voor een zelfstandig leven buiten de baarmoeder. Een van de belangrijkste bedreigingen van het veel te vroeg geboren kind is onrijpheid van de longen waardoor het niet goed kan ademen. Nadat het kind en met name de moederkoek (placenta) geboren zijn verdwijnt de preeclampsie altijd bij de moeder. Meestal duurt dit enkele dagen en soms langer. Het HELLP syndroom is een ernstige vorm van pre-eclampsie. Bij het HELLP
syndroom ontstaan er in het bloed van de moeder afbraak van rode bloedcellen, een verhoogde concentratie van leverenzymen door beschadiging van levercellen, en een verlaagd aantal bloedplaatjes. Daarbij heeft de vrouw meestal heftige bovenbuikspijn en is zij ernstig ziek. Bij veel vrouwen verloopt het HELLP syndroom met afwisselende episoden van ernstige ziek zijn (HELLP episoden) en (gedeeltelijk) herstel. Maar de ziekte verdwijnt, net als pre-eclampsie
zonder HELLP syndroom, pas na de bevalling definitief. Bij het HELLP syndroom is er mogelijk een nog grotere beschadiging van endotheelcellen dan bij pre-eclampsie, met als gevolg de vorming van kleine stolsels (microthrombi) in kleine bloedvaten. Doordat er bij de vorming van deze stolseltjes bloedplaatjes worden verbruikt, daalt het aantal bloedplaatjes dat vrij circuleert in de bloedbaan. De vorming van stolseltjes in de lever veroorzaakt de eerder genoemde beschadiging van levercellen.
In de afgelopen 20 jaar is er veel onderzoek gedaan naar het HELLP syndroom. Desondanks is er nog steeds geen overeenstemming over de ontstaanswijze en de behandeling van de ziekte. Vooral over de behandeling van het HELLP syndroom vroeg in de zwangerschap, dat wil zeggen voor een zwangerschapsduur van 32 weken, bestaat veel discussie. Bij zwangeren met
preeclampsie (zonder HELLP syndroom) vroeg in de zwangerschap wordt over het algemeen gestreefd naar verlenging van de zwangerschap om een ernstige vroeggeboorte te voorkomen. Maar als de zwangere een ernstige vorm van preeclampsie krijgt, zoals het HELLP syndroom, is het beëindigen van de zwangerschap voor haar de beste behandeling. Aan de andere kant is het verlengen van de zwangerschap beter voor het nog onrijpe kind. Door deze tegenstrijdige belangen van moeder en kind ontstaat er een behandelingsdilemma. In twee Nederlandse
onderzoeken zijn aanwijzingen gevonden dat bij verlenging van de zwangerschap de afloop voor de moeder niet slechter is bij het HELLP syndroom dan bij uitsluitend preeclampsie. Daarom wordt in Nederland bij een vroeg begonnen HELLP syndroom dikwijls gestreefd naar het verlengen van de zwangerschap. In verreweg de meeste andere landen wordt de zwangerschap beëindigd wanneer er een HELLP syndroom is vastgesteld. Recente gegevens zijn misschien
aanleiding om het Nederlandse beleid te herzien. Gebleken is dat in Nederland gedurende de laatste jaren in Nederland de moedersterfte als gevolg van pre-eclampsie substantieel hoger is geweest dan in het Verenigd Koninkrijk, waar als regel de zwangerschap beëindigd wordt bij het HELLP syndroom. Misschien is dit verschil (mede) te wijten aan het (te) afwachtend beleid in ons land. Het verlengen van de zwangerschap verlengt immers ook de tijd dat de zwangere
vrouw is blootgesteld aan de kans op ernstige complicaties van het HELLP syndroom. Als gestreefd wordt naar verlenging van de zwangerschap bij een vroeg begonnen HELLP syndroom zou de vrouw dus voldoende beschermd moeten worden tegen ernstige complicaties. Al langere tijd wordt daarbij gebruik gemaakt van medicijnen die de bloeddruk verlagen en medicijnen die stuipen vrouwen aan de gevolgen van pre-eclampsie en HELLP syndroom.
Ongeveer tien jaar geleden werd de aandacht van de gynaecologen in het Universitair Medisch Centrum te Utrecht gevestigd op een Amerikaans onderzoek waarin aanwijzingen waren verkregen dat corticosteroïden, synthetische bijnierschorshormonen, mogelijk een gunstig effect hebben op de ziekteverschijnselen van het HELLP syndroom. Dit was aanleiding om een onderzoeksproject op te zetten naar de effectiviteit en de werking van corticosteroïden bij het HELLP syndroom.

Als voorbereiding op dit onderzoeksproject bestudeerden wij allereerst de medische literatuur over corticosteroïden tijdens de zwangerschap en bij het HELLP syndroom, om vast te kunnen stellen welke vragen wij met ons onderzoek wilden gaan beantwoorden (hoofdstuk 2). Vanaf de zeventiger jaren van de vorige eeuw zijn corticosteroïden toegediend aan de zwangere vrouw met een dreigende vroeggeboorte, met als doel de rijping van de longen van de baby te bevorderen.
Bij patiënten met het HELLP syndroom leek deze behandeling ook een gunstig effect te hebben op de ziekteverschijnselen bij de moeder. Verschillende soorten corticosteroïden zijn daarom onderzocht. Sinds 1994 is er vooral onderzoek gedaan naar het effect van dexamethason en betamethason, corticosteroïden die makkelijk door de placenta naar het kind gaan. In tegenstelling tot dexamethason en betamethason gaat prednisolon, een ander corticosteroïd,
slechts in beperkte mate door de placenta. Dit gegeven is echter gebaseerd op één onderzoek waarin slechts vier gezonde zwangere vrouwen werden onderzocht bij een voldragen zwangerschap. De afwijkingen in het bloed, de urineproductie en de bloeddruk lijken door
dexamethason en betamethason te verbeteren. Helaas verschillen de eerder gepubliceerde onderzoeken zodanig dat onderlinge vergelijking en definitieve conclusies niet mogelijk zijn. Er is maar één goed onderzoek gedaan naar het effect van corticosteroïden op het HELLP syndroom vóór de bevalling. In dit onderzoek werd een vergelijking gemaakt tussen patiënten die wel en geen corticosteroïden kregen toegediend. Uit dit onderzoek kwam naar voren dat corticosteroïden een positief effect hebben op de eerder genoemde afwijkingen in het bloed bij het HELLP syndroom. Toch heeft dit onderzoek tekortkomingen. Er werd een slechts kleine groep patiënten onderzocht en er werd gebruik gemaakt van dexamethason, gedurende maximaal 48 uur. Over een langer gebruik van corticosteroïden als onderdeel van een beleid dat gericht is op verlenging van de zwangerschap bij het HELLP syndroom, zoals we gewend zijn in Nederland, was nog
helemaal niets bekend. Wij veronderstelden dat prednisolon de voorkeur heeft boven betamethason of dexamethason als men de moederlijke ziekteverschijnselen van het HELLP syndroom wilt behandelen, omdat prednisolon in veel mindere mate door de placenta naar het kind gaat. Verder bleek nog niet onderzocht te zijn hoe corticosteroïden werken bij het
HELLP syndroom. In theorie zijn er verschillende verklaringen mogelijk. Corticosteroïden
gaan ontstekingsverschijnselen tegen en dempen de reactie van het afweersysteem. Wij veronderstelden dat dit de verklaring zou kunnen zijn van het gunstige effect van corticosteroïden op het HELLP syndroom, dat immers beschouwd kan worden als een abnormaal sterke reactie van het afweersysteem op de zwangerschap. Corticosteroïden remmen de aanmaak van cytokinen, eiwitten die een belangrijke rol spelen bij ontsteking. Verder hebben corticosteroïden
mogelijk een stabiliserende werking op beschadigd endotheel. Tenslotte remmen corticosteroïden de samenklontering van bloedplaatjes. Uitgaande van de al gepubliceerde literatuur en de Nederlandse visie op de behandeling van het vroege HELLP syndroom, werd in 1998 een onderzoeksproject gestart op de afdeling Perinatologie van het Universitair Medisch Centrum
te Utrecht. Dit project had de volgende doelstellingen. Ten eerste wilde wij onderzoeken of het corticosteroïd prednisolon een gunstig effect heeft op de moederlijke ziekteverschijnselen, wanneer dit geneesmiddel wordt ingezet als onderdeel van het Nederlandse beleid, dat gericht is op verlenging van de zwangerschap bij HELLP syndroom met een vroeg begin, voor een zwangerschapsduur van 30 weken. Tevens wilden wij de passage van prednisolon door de placenta meten bij het vroege HELLP syndroom. Ook wilden wij het effect van prednisolon op afweerreactie van deze patiënten bestuderen. Verder wilden wij uitzoeken wat de
rol is van de zogenaamde Von Willebrand Factor (VWF) bij het ontstaan van het HELLP syndroom onderzocht. VWF is een eiwit dat wordt gemaakt door het endotheel en dat een essentiële rol speelt bij het kleven van de bloedplaatjes aan de beschadigde vaatwand, en van de bloedplaatjes onderling. Tenslotte wilde we kijken naar de ziektegeschiedenissen van onze eigen patiënten met een HELLP syndroom die een levensbedreigende complicatie hadden gekregen, namelijk een bloeding of scheur in de lever.

In hoofdstuk 3 beschrijven wij de resultaten van een vergelijkend onderzoek waarin bij patiënten met een HELLP syndroom bij een zwangerschapsduur minder dan 30 weken het effect werd bestudeerd van langdurige toediening van prednisolon, als onderdeel van een beleid gericht was op verlenging van de zwangerschap. Voor iedere deelnemende patiënt werd door het lot bepaald of zij prednisolon kreeg toegediend of een nepmedicijn (placebo). In totaal werden 31 patiënten
bestudeerd: 16 patiënten kregen placebo en 15 prednisolon. De patiënten, dokters en verpleegkundigen wisten niet wie er prednisolon kreeg en wie placebo. We waren vooral geïnteresseerd in het aantal dagen dat verstreek tussen de start van de behandeling en de bevalling, en de kans dat gedurende deze periode een nieuwe HELLP episode optrad. Daarnaast keken we naar complicaties bij moeder en kind. In de prednisolongroep kon de zwangerschap
met gemiddeld 7 dagen verlengd worden en in de placebogroep 8 dagen. Het toedienen van prednisolon leidt dus niet tot een betere verlenging van de zwangerschap. Wel hadden de patiënten in de prednisolongroep een lagere kans om voor de bevalling een nieuwe HELLP episode te krijgen, in vergelijking met de patiënten in de placebogroep. Ook herstelde het tekort aan bloedplaatjes sneller in de prednisolongroep. In de placebogroep traden drie ernstige complicaties op: één vrouw kreeg een leverbloeding en twee een scheur in de lever. Van de laatste twee vrouwen overleed er één. Het relatief grote aantal ernstige moederlijke complicaties
in deze kleine groep illustreert hoe gevaarlijk het HELLP syndroom is. Mogelijk waren deze ernstige complicaties niet opgetreden wanneer de zwangerschap eerder beëindigd was. Ook deze eigen gegevens maken nogmaals duidelijk dat het verlengen van de zwangerschap bij patiënten met een vroeg begonnen HELLP syndroom controversieel is. In onze met prednisolon behandelde groep traden geen ernstige complicaties op bij de moeder. Er werden ook geen nadelige effecten van prednisolon gevonden op het kind.
Vervolgens onderzochten wij de veiligheid voor het nog ongeboren kind van langdurige toediening van prednisolon aan de moeder met een vroeg HELLP syndroom. Daarvoor maakten we een schatting van de hoeveelheid prednisolon die de placenta passeert (hoofdstuk 4). In een klein onderzoek bij voldragen zwangerschappen was eerder gebleken dat prednisolon in de placenta door het enzym 11ß-HSD2 omgezet naar het inactieve corticosteroïd prednison. Als gevolg van deze omzetting in de placenta bereikt slechts een kleine hoeveelheid van het aan moeder toegediende prednisolon het kind. Wij wilden weten of dit bij zwangerschappen die gecompliceerd worden door een vroeg HELLP syndroom, en die daarom vrijwel zonder uitzondering eindigen in een vroeggeboorte, ook zo is. Bij de patiënten die meededen aan ons onderzoek werd direct na de bevalling bij de moeder en uit de navelstreng bloed afgenomen. In deze bloedmonsters werden de concentraties van prednison en prednisolon bepaald. Hieruit kon
de passage van prednisolon door de placenta berekend worden. De concentratie van prednisolon in het navelstrengbloed bleek slechts een tiende te zijn van de concentratie in het bloed van de moeder. Dit betekent niet alleen dat prednisolon slechts in zeer beperkte mate het kind bereikt, maar dit wijst er ook op dat het enzym 11ß-HSD2 bij het vroege HELLP syndroom voldoende actief is in de placenta. Prednisolon is daarom het corticosteroïd van eerste keuze bij de langdurige behandeling van het HELLP syndroom.
Bij zwangeren met pre-eclampsie en/of het HELLP syndroom is sprake van een versterkte ontstekingsreactie in de moederlijke bloedvaten, in vergelijking met de normale zwangerschap. Daarom onderzochten wij het effect van prednisolon op de ontstekingsreactie bij patiënten met het HELLP syndroom (hoofdstuk 5). Ook bestudeerden wij het effect van prednisolon op de concentratie in het bloed van GSTA1-1, een enzym dat een gevoelige maat is voor schade aan de
lever. Het effect buiten en tijdens een HELLP episode, zowel in de groep zwangeren die prednisolon kregen als in de groep die placebo kreeg, werd vergeleken met zwangeren die pre-eclampsie hadden zonder HELLP syndroom en met gezonde zwangeren. Bij de vrouwen met HELLP syndroom werd tijdens maar niet buiten een HELLP episode in het bloed verhoogde concentraties gevonden van ontstekingseiwitten (CRP, IL-6, IL-1Ra en GSTA1-1) in vergelijking met de controlegroepen. Dit is een aanwijzing dat er een verhoogde ontstekingsreactie is
tijdens een HELLP episode. Het ontstekingseiwit IL-6 in het plasma wordt bij patiënten met pre-eclampsie voornamelijk gemaakt door geactiveerd endotheel. Bij de patiënten die prednisolon kregen werd geen stijging van het ontstekingseiwit IL-6 waargenomen tijdens een HELLP episode. Dit is een aanwijzing dat prednisolon een stabiliserend werking heeft op het endotheel bij zwangeren met het HELLP syndroom. Prednisolon had geen invloed op de leverschade want de concentratie van het enzym GSTA1-1 was in de prednisolongroep net zo hoog
als in de placebogroep tijdens een HELLP episode. De daling van het aantal bloedplaatjes bij zwangeren met het HELLP syndroom ontstaat door een verhoogd verbruik van deze plaatjes bij de vorming van kleine stolsels. Deze kleine stolsels ontstaan vooral in de lever, waar zij leiden tot
beschadiging van levercellen. Behalve het HELLP syndroom zijn er andere aandoeningen waarbij klontering van bloedplaatjes tot stolsels aan de vaatwand optreedt.
Van deze aandoeningen is bekend dat het eiwit Von Willebrand factor (VWF) een belangrijke rol bij dit proces speelt. VWF wordt door de geactiveerde endotheelcel in de bloedbaan uitgescheiden, en is nodig om de samenklontering van bloedplaatjes tot stand te brengen. VWF acteert als het ware als de lijm tussen
de bloedplaatjes de beschadigde vaatwand. Wij speculeerden dat VWF ook een rol speelt bij de vorming van de kleine bloedstolseltjes bij het HELLP syndroom. Om dit aan te tonen bestudeerden wij de concentratie en de activatie van VWF bij een aantal van onze patiënten met vroeg HELLP syndroom (hoofdstuk 6). Deze patiënten met vroeg HELLP syndroom werden vergeleken met zwangeren met pre-eclampsie zonder HELLP syndroom, en met gezonde zwangeren. VWF wordt door het endotheel in een inactieve vorm in het bloed uitgescheiden.
Vervolgens wordt het in het bloed geactiveerd, doordat het VWF molecuul zich ontvouwt, waarbij het biologische actieve gedeelte van het molecuul blootgelegd wordt. Op de afdeling Bloedziekten van het Universitair Medisch Centrum te Utrecht is onlangs een methode ontwikkeld om dit geactiveerd VWF te meten. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een lama-antilichaam, dat specifiek het blootgelegde actieve deel van VWF herkent. Deze methode hebben wij gebruikt om de activatie van VWF te bepalen bij een aantal van onze HELLP patiënten.
Ook hebben we het zogenaamde VWF propeptide bepaald in het bloed van de moeder. De concentratie van dit eiwit is alleen verhoogd in de acute fase van endotheelactivatie. Met deze bepaling kan dan ook een onderscheid gemaakt worden tussen acute en chronische activatie van het endotheel. Een verhoogde VWF propeptide-antigen ratio wijst op acute endotheelactivatie.
Wij vonden een verhoogde activatie van het VWF bij zwangeren met het HELLP syndroom, vergeleken met zwangeren met pre-eclampsie zonder HELLP syndroom, en met gezonde zwangeren. Activatie van VWF lijkt dus inderdaad een rol te spelen bij het ontstaan van het HELLP syndroom. Het VWF propeptide was ook verhoogd was bij de vrouwen met HELLP syndroom. Dit wijst erop dat bij deze vrouwen sprake is van een acute endotheelactivatie. Naar
aanleiding van onze bevindingen veronderstellen wij nu dat bij het HELLP syndroom acute endotheelactivatie leidt tot een verhoogde synthese en activatie van VWF.
Ten slotte bestudeerden wij de ziektegeschiedenis van onze patiënten met HELLP syndroom die een zeer ernstigste complicaties kregen: een bloeding of een scheur in de lever (hoofdstuk 7). Wij wilden vooral weten of het optreden van deze complicaties (mede) geweten kan worden aan het in Nederland gangbare beleid om verlenging van de zwangerschap na te streven bij een HELLP syndroom vroeg in de zwangerschap. De afgelopen twaalf jaar is er bij dertien van onze patiënten met het HELLP syndroom een leverbloeding of -scheur vastgesteld: zeven vrouwen kregen een bloeding en zes een scheur. Maar deze complicaties van de lever traden vooral op rondom de uitgerekende datum en na de bevalling. Bij slechts vier van deze dertien patiënten is in onze kliniek gestreefd naar verlenging van de zwangerschap. Wij zijn daarom van mening dat dit beleid geen belangrijke bijdrage heeft geleverd aan het optreden van een bloeding of scheur in de lever bij patiënten met het HELLP syndroom. Een van deze dertien vrouwen overleed uiteindelijk aan de gevolgen van een scheur in de lever. De ziektegeschiedenis van deze patiënt wordt in hoofdstuk 7 uitvoerig beschreven. De dertien patiënten die wij in hoofdstuk 7 beschreven illustreren dat vrouwen met het HELLP syndroom zeer ernstige complicaties kunnen krijgen. Zwangere vrouwen met het HELLP syndroom zijn ernstig ziek, en sommigen komen zelfs in levensgevaar. Nog altijd is het de vraag of het bij een vroeg HELLP syndroom beter is om de zwangerschap te verlengen ten bate van het kind, of te beëindigen ter bescherming van de moeder. Voor de Nederlandse praktijk is dit een zeer belangrijke vraag. Er zijn dan ook plannen voor een landelijk onderzoek om tot een definitief antwoord te komen. Wij hopen dat het zal gaan lukken om dit onderzoek te financieren en uit te voeren. In het buitenland zal een dergelijk onderzoek nimmer worden uitgevoerd. In een recent onderzoek in het Erasmus MC te Rotterdam werden aanwijzingen gevonden dat het verlengen van de zwangerschap bij het HELLP syndroom bij een zwangerschapsduur van minder dan 24 weken een slechte kans gaf op een goede afloop voor het kind. Uit een ander onderzoek van het Academisch Medisch Centrum en het VU Medisch Centrum te Amsterdam bleek dat kinderen die na 32 weken geboren werden uit een zwangerschap die gecompliceerd was door ernstige pre-eclampsie een lage kans hadden op overlijden of ernstige en blijvende schade. Op grond van deze bevindingen adviseren wij de volgende vuistregels voor de praktijk, in afwachting van de resultaten van een grote landelijke studie. Bij het HELLP syndroom bij een zwangerschapsduur van minder dan 24 weken of meer dan 32 weken wordt de zwangerschap als regel beëindigd. Bij een HELLP syndroom bij een zwangerschapsduur tussen 24 en 32 weken kan overwogen worden om te streven naar verlenging van de zwangerschap, mits de toestand van moeder en kind dit toelaten. Andere voorwaarden zijn goede voorlichting aan en instemming van de zwangere, en een passende expertise in en organisatie van de medische en verpleegkundige zorg voor zowel de moeder als het kind, vóór en na de bevalling. Dikwijls is vanwege deze laatste voorwaarde overplaatsing naar een van de tien Nederlandse perinatologische centra aangewezen. Tot slot adviseren wij, op basis van de bevindingen beschreven in dit proefschrift, dat toediening van prednisolon onderdeel dient te zijn van de behandeling van zwangeren met het HELLP syndroom.

“