Preëclampsie en het HELLP syndroom zijn al decennia lang onderwerp van onderzoek vanwege de grote negatieve invloed op de maternale en perinatale mortaliteit en morbiditeit. In de westerse wereld is ongeveer 25% van de maternale sterfte gerelateerd aan het optreden van eclampsie, preëclampsie en het HELLP syndroom. Maternale mortaliteit is met name in derdewereldlanden een groot probleem door het gebrek aan goede prenatale zorg in veel (plattelands)gebieden. Ongeveer 90% van de maternale sterfte treedt op in de Derde Wereld, meer dan 500.000 vrouwen overlijden daar jaarlijks aan de gevolgen van een zwangerschap. In Nederland behoort preëclampsie tot de belangrijkste maternale doodsoorzaken, maar gelukkig heeft men in de dagelijkse praktijk zelden van doen met maternale sterfte. Vrouwen kunnen echter wel ernstig ziek worden ten gevolge van preëclampsie en het HELLP syndroom. Bovendien leidt deze ziekte vaak tot intra-uteriene groeivertraging en resulteert het vaak in een iatrogene vroeggeboorte. Vroege predictie van preëclampsie en een effectieve (secundaire) preventie zou de incidentie en ernst van de maternale en perinatale morbiditeit en mortaliteit fors kunnen verminderen.
Dit proefschrift richt zich op de etiologie en mogelijkheden om de behandeling van deze ziekte te optimaliseren. Hierbij is speciale aandacht besteed aan de rol van oxidatieve stress: de (dis)balans tussen oxidanten en antioxidanten.

DEEL I
In hoofdstuk 1 wordt een korte algemene introductie gegeven, waarin de doelen van het proefschrift worden besproken.
Deze doelen kunnen als volgt worden samengevat:
  1. Het beoordelen van de effecten van toediening van N-acetylcysteïne bij:
    1. gezonde niet-zwangere vrijwilligers met en zonder oxidatieve stress,
    2. vrouwen met ernstige preëclampsie en het HELLP syndroom.
 
  1. Het bestuderen van additionele biochemische parameters van preëclampsie en het HELLP syndroom, vooral gerelateerd aan maternale ontgifting, zowel in bloed als urine.
  2. Het bestuderen van de balans tussen oxidanten en antioxidanten in de ongestoorde zwangerschap en het kraambed.
  3. Het zoeken naar additionele risicofactoren voor preëclampsie en het HELLP syndroom en het bestuderen van de fysieke en mentale gezondheid na ernstige preëclampsie en het HELLP syndroom.

Deze studies werden uitgevoerd in het kader van een samenwerkingsverband tussen de afdelingen Obstetrie & Gynaecologie en Gastro-enterologie van het UMC Nijmegen.

In hoofdstuk 2 wordt de theoretische achtergrond gepresenteerd van de orale toediening van N-acetylcysteïne aan vrouwen met ernstige preëclampsie en het HELLP syndroom. Oxidatieve stress speelt hoogstwaarschijnlijk een belangrijke rol bij de etiologie en pathofysiologie van preëclampsie en het HELLP syndroom. Het verklaart niet alleen de gestoorde trofoblast-invasie in het eerste trimester, maar ook de maternale symptomen door endotheeldisfunctie. In een eerdere studie van onze onderzoeksgroep werden bij vrouwen met ernstige preëclampsie en het HELLP syndroom significant lagere volbloedwaarden gevonden van het intracellulaire antioxidant glutathion. Om die reden veronderstelden wij dat correctie van een disbalans tussen oxidanten en antioxidanten (zoals glutathion) door het toedienen van N-acetylcysteïne (een precursor van glutathion) mogelijk zou kunnen bijdragen aan de stabilisatie van het ziekteproces en daarmee de maternale en perinatale morbiditeit en mortaliteit zou kunnen verminderen.

DEEL II
Dit deel van het proefschrift is gericht op de toediening van N-acetylcysteïne aan gezonde vrijwilligers met en zonder oxidatieve stress en een in vitro studie met N-acetylcysteïne in een ex vivo placenta-perfusiemodel. Het belangrijkste deel is de beschrijving van de uitkomsten van de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie waarbij N-acetylcysteïne wordt toegediend aan vrouwen met ernstige preëclampsie en/of het HELLP syndroom.
In hoofdstuk 3 wordt getoond dat toediening van orale N-acetylcysteïne aan jonge gezonde vrouwen resulteert in een snelle en significante afname van homocysteïne concentraties in plasma en een stijging van volbloedwaarden van glutathion. Hoofdstuk 4 beschrijft een onderzoek naar het effect van methioninebelasting, met en zonder orale N-acetylcysteïne-toediening, op een aantal bloedparameters van oxidatieve stress in gezonde vrijwilligers. In beide groepen waren na methioninebelasting de volbloedwaarden van vrij en geoxideerd cysteïne en homocysteïne en de waarden van homocysteïne in plasma significant gestegen, terwijl de plasma-cysteïnewaarden gedaald waren. De toediening van N-acetylcysteïne voorkwam ten dele de excessieve stijging van plasma homocysteïne en geoxideerd homocysteïne in volbloed. Mogelijk draagt N-acetylcysteïne via dit mechanisme bij aan de preventie van oxidatieve stress. In hoofdstuk 5 werd het effect van N-acetylcysteïne op de bijdrage van het stikstofmonooxide (NO) aan de basale vaattonus in de humane foeto-placentaire circulatie bestudeerd via een ex vivo cotyledon perfusiemodel in placenta’s van vrouwen met preëclamptische en met ongestoorde zwangerschappen. Preëclampsie wordt geassocieerd met een verminderde bijdrage van NO aan de basale vaattonus, zoals werd aangetoond met een afgenomen maximale L-NAME geïnduceerde stijging in de foeto-placentaire arteriële druk. Toevoeging van N-acetylcysteïne aan het placenta-perfusiemodel resulteerde in een toename van NO gereguleerde effecten op de foeto-placentaire circulatie, zowel in het geval van preëclampsie als bij ongecompliceerde zwangerschappen.
In hoofdstuk 6 wordt een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met N-acetylcysteïne-toediening aan vrouwen met ernstige preëclampsie en/of het HELLP syndroom gepresenteerd. N-acetylcysteïne toediening resulteerde niet in een stabilisatie van het ziektebeeld of verbetering van maternale en/of perinatale uitkomsten. Er werd ook geen significant effect gezien op de concentraties van thiolen in volbloed en plasma. Mogelijke verklaringen voor het uitblijven van een positief resultaat worden bediscussieerd.

DEEL III
In deel III worden enkele studies gepresenteerd over het beloop tijdens en na de zwangerschap van plasma- en volbloed thiolen en van vitamine C en E. In hoofdstuk 7 wordt het longitudinale beloop van volbloed- en plasma thiolen en de antioxidanten vitamine C en E beschreven vóór, tijdens en na ongecompliceerde en hypertensieve zwangerschappen. Tijdens ongecompliceerde zwangerschappen leek er een goede balans te zijn tussen oxidanten en antioxidanten ondanks milde oxidatieve stress. In geval van hypertensieve zwangerschappen werd een lichte verstoring van deze balans gezien.
In hoofdstuk 8 worden de concentraties van thiolen in volbloed en plasma en van de antioxidanten C en E beschreven bij vrouwen in het kraambed, zowel na een vaginale partus als na een primaire sectio caesarea. Gedurende de eerste drie dagen waren in beide groepen de volbloedwaarden van vrije en geoxideerde thiolen significant toegenomen. Vitamine E-concentraties daalden niet tot 24 uur postpartum, onafhankelijk van de wijze van bevallen. Langdurig vasten na een electieve sectio caesarea leidde 24 uur na de partus tot een significante daling van zowel de volbloedwaarden van vrij- en geoxideerd cysteïne, homocysteïne en glutathion als van de plasmawaarden van cysteïne en homocysteïne.

DEEL IV
In deel IV worden verscheidene biochemische systemen beschreven die mogelijk betrokken zijn bij preëclampsie en het HELLP syndroom. In hoofdstuk 9 wordt het plasminogeen activator inhibitor (PAI) systeem in maternaal- en navelstrengbloed van patiënten met ernstige preëclampsie en/of het HELLP syndroom beschreven. De lagere PAI-2-concentraties in plasma van vrouwen met ernstige preëclampsie vergeleken met die van vrouwen met een ongecompliceerde zwangerschap zijn hoogstwaarschijnlijk geassocieerd met placentaire insufficiëntie, terwijl de hogere tPA concentraties worden verklaard door de endotheeldisfunctie. Hogere PAI-1 concentraties en lagere uPA-concentraties in navelstrengbloed van vrouwen met ernstige preëclampsie lijken te wijzen op een afgenomen fibrinolyse in de foetale circulatie. In de hoofdstukken 10 en 11 worden de resultaten gepresenteerd van bepalingen in urinemonsters van vrouwen met ernstige preëclampsie en/of het HELLP syndroom. Er werden hogere concentraties van Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gevonden in de urine van vrouwen met ernstige preëclampsie. Dit weerspiegelt eerder een toegenomen renale productie van VEGF dan systemisch verhoogde VEGF-waarden. De bepaling van de urinaire excretie van glutathion S-transferase A1-1 (proximale tubuli) en glutathion S-transferase P1-1 (distale en verzamel-tubuli) kan nuttig zijn bij het bepalen van de mate en locatie van renale schade bij patiënten met preëclampsie. In onze studie vonden we geen significante verandering van urinaire GSTA1-1-excretie in de zwangerschap, ook niet in de hypertensieve zwangerschap. De excretie van GSTP1-1 in de urine daarentegen was significant toegenomen tijdens de ongestoorde zwangerschap. Tijdens ernstige preëclampsie was de excretie niet significant verschillend.

DEEL V
De laatste twee hoofdstukken beschrijven een omvangrijke vervolgstudie onder vrouwen die in het verleden ernstige preëclampsie en/of het HELLP syndroom hebben doorgemaakt en onder een groep vrouwen met ongestoorde zwangerschappen. Alle vrouwen vulden een vragenlijst in over hun eigen voorgeschiedenis, obstetrische voorgeschiedenis, familiaire voorgeschiedenis en hun fysieke en mentale gezondheid. In hoofdstuk 12 werd de familie-anamnese ten aanzien van cardiovasculaire ziekten, hypertensie en hypercholesterolemie beschreven. Preëclampsie wordt geassocieerd met een hogere frequentie van chronische hypertensie en cardiovasculaire ziekten in het latere leven. Inherente (vasculaire) afwijkingen, zoals trombofilie, preëxistente endotheeldisfunctie en oxidatieve stress zijn ook bekend als risicofactor voor het ontwikkelen van preëclampsie. Preëclampsie en cardiovasculaire ziekten hebben een familiaire tendens en zijn geassocieerd met bovengenoemde afwijkingen. In deze studie werd een associatie gevonden tussen het voorkomen van preëclampsie en een positieve familie-anamnese voor hypertensie en/of hypercholesterolemie. In hoofdstuk 13 werd de fysieke en mentale gezondheid van vrouwen met ernstige preëclampsie en/of het HELLP syndroom vergeleken met vrouwen met een ‘blanco’ obstetrische voorgeschiedenis. Vrouwen met preëclampsie in de anamnese rapporteerden vaker hoofdpijn, bovenbuikpijn, visusstoornissen, moeheid, concentratieverlies en mentale problemen vergeleken met de controlegroep.

Concluderend kunnen we vaststellen dat er een grote behoefte bestaat aan precieze en betrouwbare voorspellers (biomarkers) van preëclampsie. Prospectieve, longitudinale studies moeten worden ontworpen om nieuwe sensitieve markers van oxidatieve stress en endotheeldisfunctie te ontdekken en de predictieve waarden te onderzoeken van andere markers zoals polymorfismen in antioxidant-enzymen, foetaal DNA in maternaal bloed en Doppler-patronen in de arteria uterina.
Het multifactoriële karakter van preëclampsie vraagt waarschijnlijk om een combinatie van verschillende biomarkers ten einde een acceptabele predictieve waarde te verkrijgen voor het voorspellen van de ziekte. Vroege interventie, wel of niet door toediening van antioxidanten, moet plaatsvinden lang vóór het verschijnen van de eerste ziektesymptomen, om een relevant gunstig effect te genereren op zowel de korte als de lange maternale en perinatale uitkomst.