Pregnancy outcome in women with type 1 diabetes mellitus

Inge Evers
Deze afname is een gevolg van de verbeterde bloedglucoseregulatie vóór en tijdens de zwangerschap en van vooruitgang in obstetrische en neonatale zorg. Enkele onderzoeken hebben aangetoond dat de uitkomst van zwangerschappen bij vrouwen met type 1 diabetes bijna gelijk is aan die van vrouwen zonder diabetes [6-8]. Dit is in overeenstemming met één van de doelstellingen, zoals vastgelegd in de ‘St. Vincent Declaration’ van 1989: ‘het bereiken van een zwangerschapuitkomst bij de vrouw met diabetes die overeenkomt met die van de vrouw zonder diabetes’ [9].
Echter, de meeste van deze gegevens waren afkomstig uit centra die gespecialiseerd zijn in diabetes en zwangerschap en zijn daarom niet representatief voor de totale populatie. Landelijke gegevens over zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen met type 1 diabetes zijn schaars [10-14]. Om na te gaan of tegenwoordig in een grote ongeselecteerde populatie wordt voldaan aan de eerder genoemde doelstelling van de ‘St. Vincent Declaration’, voerden wij in Nederland in 1999-2000 een landelijk prospectief onderzoek uit. De resultaten van dit onderzoek zijn beschreven in dit proefschrift (hoofdstukken 3, 5, 6 en 8).

Voorafgaand aan dit landelijk onderzoek, hebben wij een retrospectief onderzoek uitgevoerd in drie Nederlandse centra die gespecialiseerd zijn in diabetes en zwangerschap.
In hoofdstuk 2 beschrijven wij de resultaten van dit onderzoek. De maternale en perinatale uitkomsten van zwangerschappen bij vrouwen met type 1 diabetes over de periode 1986 en 1997 in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, het Academisch Ziekenhuis Groningen en de Isala Klinieken, locatie ‘De Weezenlanden’, Zwolle werden verzameld. In de onderzoeksperiode maakten 172 vrouwen 220 zwangerschappen door; 212 eenling- en 8 tweelingzwangerschappen. De gemiddelde  1.3% bij 10±concentratie van het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) was 6.3  weken zwangerschapduur. Het aantal kinderen met een aangeboren afwijking was ongeveer 4 keer zo groot (n=19; 9.0%) als in de Nederlandse populatie (2%). Macrosomie, d.w.z. een geboortegewicht >90ste percentiel, kwam voor bij 92 kinderen (43.4%). De perinatale sterfte bedroeg 3.3% (n=7). Maternale hypertensieve complicaties deden zich voor in 39 eenlingzwangerschappen (18.4%; pre-eclampsie 9.0%), dit is 2-3 keer zo vaak als in de Nederlandse populatie. Wij concludeerden dat, ondanks een zo goed als optimale bloedglucoseregulatie gedurende de zwangerschap, maternale complicaties en perinatale morbiditeit en mortaliteit nog steeds verhoogd waren bij deze vrouwen met type 1 diabetes.

Zijn de (tegenvallende) resultaten van deze drie gespecialiseerde centra representatief voor de totale Nederlandse populatie? Het landelijke prospectieve onderzoek maakte het mogelijk deze vraag te beantwoorden.

Alle 118 Nederlandse ziekenhuizen participeerden in dit landelijk onderzoek. In totaal werden 364 vrouwen, die mogelijk in aanmerking kwamen om deel te nemen aan dit onderzoek, aangemeld bij de onderzoekscoördinator. Zestien vrouwen werden uitgesloten vanwege de diagnose type 2 diabetes of secundaire diabetes. Drieëntwintig zwangerschappen eindigden in een spontane abortus tijdens het eerste trimester. Er waren 8 tweelingzwangerschappen en 1 drieling; 324 kinderen werden geboren na een zwangerschapsduur van 24 weken of meer.

Bij vrouwen met type 1 diabetes leidt het op tijd beginnen met preconceptionele zorg tot een verlaging van de incidentie van aangeboren afwijkingen en tot een verbetering van de zwangerschapsuitkomst [7,15]. Het is daarom gebruikelijk om deze vrouwen te motiveren hun zwangerschap te plannen, hun bloedglucoseregulatie te optimaliseren en foliumzuur te starten vóór de conceptie.
Volgens de American Diabetes Association is een strikte bloedglucoseregulatie tijdens de zwangerschap bereikt wanneer het HbA1c maximaal 1% boven de normaalwaarde  7.0%) [16].£(4.0-6.0%) is (d.w.z.  
In hoofdstuk 3 wordt de preconceptionele kennis en voorbereiding beschreven van de vrouwen in ons landelijke prospectieve onderzoek. Vierentachtig procent van de zwangerschappen was gepland; 70% van de vrouwen was gestart met foliumzuur vóór de conceptie en  7.0% bij£71% van de HbA1c-waarden vroeg in de zwangerschap was optimaal ( ongeveer 10 weken zwangerschapsduur). Achtenzeventig procent van de vrouwen gaf aan dat zij goed waren voorbereid op hun zwangerschap, hetgeen resulteerde in een betere bloedglucoseregulatie en een optimaler foliumzuurgebruik. Voorspellende risico-indicatoren voor een niet-optimale bloedglucoseregulatie vroeg in de zwangerschap (d.w.z. HbA1c >7.0%) waren: een lager opleidingsniveau, diabetische complicaties, een hogere -door de patiënt- geaccepteerde bloedglucosewaarde en een onvoldoende voorbereiding. Voorspellende risico-indicatoren voor niet adequaat foliumzuurgebruik waren het niet goed geïnformeerd zijn en onvoldoende voorbereiding op de zwangerschap. De preconceptionele voorbereiding van de vrouwen was in het algemeen dus goed, maar niet bij iedereen. Speciale aandacht moet worden besteed aan laagopgeleide vrouwen en vrouwen met diabetische complicaties. Het is daarom belangrijk dat voorlichting over de voordelen van een goede preconceptionele voorbereiding nog beter wordt ingebed in de zorgprogramma’s voor vrouwen met diabetes in de fertiele levensfase en speciaal bij mogelijke kinderwens.

De prijs die wordt betaald voor een strikte bloedglucoseregulatie is een duidelijke toename van ernstige hypoglycemieën, gedefinieerd als perioden waarbij hulp van anderen noodzakelijk is [17]. Dit verhoogde risico lijkt een algemeen geaccepteerd bijeffect van het streven naar normoglycemie, terwijl een ernstige hypoglycemie vanzelfsprekend schadelijk is voor de moeder, met risico’s zoals verlies van bewustzijn, convulsies en zelfs overlijden [18]. Echter, doordat men zich richt op het voorkómen van hoge bloedglucosewaarden gedurende de (vroege) zwangerschap wordt mogelijk te weinig aandacht besteed aan de potentiële schadelijke gevolgen van de maternale hypoglycemie voor de moeder en ook de foetus [19,20].
Hoofdstuk 4 betreft een overzichtsartikel van de literatuur over de mogelijke gevolgen van recidiverende episoden van maternale hypoglycemie voor de moeder en de zich ontwikkelende foetus. De resultaten van verschillende klinische onderzoeken lijken geruststellend, aangezien in deze studies geen verband is aangetoond tussen hypoglycemieën bij de moeder en afwijkingen bij het kind. In dierexperimenteel onderzoek is echter duidelijk gebleken dat hypoglycemieën teratogeen zijn tijdens de periode van de aanleg van de organen. Het is daarom onduidelijk of en in welke mate hypoglycemieën bijdragen aan het ontstaan van aangeboren afwijkingen, die ondanks zo goed als normale HbA1c-waarden vroeg in de zwangerschap, nog steeds vaker voorkomen bij type 1 diabetes. Episoden van hyperglycemie, die als reactie optreden na een hypoglycemie, zouden hiervoor ook een verklaring kunnen zijn. ‘Reactieve’ hyperglycemieën dragen mogelijk ook bij aan de hoge incidentie van macrosomie, ondanks zo goed als normale HbA1c-waarden.

In hoofdstuk 5 wordt het vóórkomen van ernstige hypoglycemieën (inclusief hypoglycemische coma’s) gedurende de laatste 4 maanden voor de zwangerschap en het daaropvolgende eerste trimester van de zwangerschap beschreven bij de vrouwen uit het landelijke onderzoek. Het vóórkomen van ernstige hypoglycemieën nam toe van gemiddeld 0.9 episoden in de 4 maanden voor de zwangerschap tot gemiddeld 2.6 episoden tijdens het eerste trimester, met daarbij inbegrepen een toename van hypoglycemische coma’s van 0.3 naar 0.7 episoden. Het aantal vrouwen met een ernstige hypoglycemie steeg van 25 tot 41%. Eén maternale sterfte was waarschijnlijk het gevolg van een ernstige hypoglycemie (zie hoofdstuk 8). Het vóórkomen van hypoglycemieën gedurende het eerste trimester was iets lager dan vermeld in andere studies [21]. De kans op het doormaken van tenminste één ernstige hypoglycemie (al dan niet met coma) tijdens het eerste trimester van de zwangerschap werd onafhankelijk voorspeld door 4 risicofactoren: ernstige hypoglycemie in de maanden vóór de zwangerschap, een langere duur van de  6.5% en een hogere dagelijkse insuline dosis.£diabetes, een HbA1c-waarde  Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of de voordelen van een strikte bloedglucoseregulatie opwegen tegen het duidelijk verhoogde risico van ernstige hypoglycemieën vroeg in de zwangerschap.

Macrosomie is een klassieke complicatie van zwangerschappen van vrouwen met type 1 diabetes. ‘Onverklaarde’ intra-uteriene vruchtdood, schouderdystocie, claviculafractuur en Erbse parese zijn complicaties die vooral geassocieerd zijn met macrosomie [22,23]. Gedurende de neonatale periode hebben macrosome kinderen een verhoogde kans op hypoglycemie, infant respiratory distress syndrome (IRDS), hyperbilirubinemie en hypertrofische cardiomyopathie [22,24,25]. Tevens hebben zij een grotere kans op het ontwikkelen van obesitas en type 2 diabetes op jonge leeftijd [26-28]. Het voorkómen van macrosomie bij zwangeren met type 1 diabetes doet ernstige morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk afnemen.
In hoofdstuk 6 beschrijven wij de incidentie van macrosomie en de kenmerken van de vrouwen in ons landelijke onderzoek die een macrosoom kind baarden. De gegevens van de vrouwen die bevielen van een levend kind (eenling) zonder aangeboren afwijkingen  28 weken (n=289) werden gebruikt voor deze³bij een zwangerschapsduur van  analyse. De incidentie van macrosomie was zeer hoog (48.8%), ondanks een schijnbare goede bloedglucoseregulatie. Een hogere HbA1c-waarde in het derde trimester, afwezigheid van ernstige hypoglycemieën in het derde trimester, het gebruik van insuline lispro, de mate van gewichtstoename tijdens de zwangerschap en niet-roken waren onafhankelijke voorspellers voor macrosomie. De HbA1c-waarde in het derde trimester was de sterkste voorspeller, maar de voorspellende waarde was slechts gering (verklaarde variantie <5%), wat in overeenstemming is met andere studies [24,29,30]. Hieruit blijkt dat de bloedglucoseregulatie, bepaald met behulp van conventionele methoden (HbA1c), de hoge incidentie van macrosomie niet kan verklaren. Dit betekent dat mogelijk niet-metabole factoren of niet-glucose-gerelateerde nutriënten belangrijk zijn en/of dat de huidige methoden van bloedglucoseregistratie niet toereikend zijn om een goede bloedglucoseregulatie te bereiken. Toekomstig onderzoek moet zich richten op nieuwe, meer gedetailleerde methoden van bloedglucoseregistratie en op het verder verbeteren van insuline therapieën (insuline analogen?). Daarnaast zal meer inzicht in de pathofysiologie van macrosomie mogelijk kunnen leiden tot andere preventieve strategieën.

‘Onverklaarde’ intra-uteriene vruchtdood is nog altijd een probleem bij zwangeren met type 1 diabetes, met name wanneer sprake is van een groot kind voor de duur van de zwangerschap (large-for-gestational-age (LGA)) [31,32]. Wij veronderstelden dat een verminderde placentaire functie, in termen van een relatief te laag gewicht (ten opzichte van het gewicht van het kind) en/of een afwijkende histologie, verantwoordelijk zou kunnen zijn voor dit fenomeen. Om dit na te gaan, bepaalden wij het relatieve gewicht van de placenta en scoorden diverse histologische afwijkingen van placenta’s van vrouwen met type 1 diabetes en van een controlegroep met een normaal ontwikkeld kind (appropriate-for-gestational-age (AGA)- of een LGA-kind (hoofdstuk 7). Het relatieve gewicht van de placenta was in de LGA-diabetische groep hetzelfde als in beide controle groepen, maar was significant hoger in de AGA-diabetische groep. Histologische afwijkingen zoals de aanwezigheid van foetale kernhoudende erytrocyten, fibrinoide necrose, immaturiteit van de villi en chorangiose, werden vaker gezien in de diabetische placenta’s dan in de controle placenta’s. In de LGA-controle placenta’s waren echter ook histologische afwijkingen aanwezig, bijna vergelijkbaar met de diabetische placenta’s. Drie van de vier gevallen van perinatale dood/asfyxie in de diabetische groep betroffen een LGA-kind met een relatief laag gewicht van de placenta.
Wij concludeerden dat de placenta’s van vrouwen met type 1 diabetes diverse afwijkingen vertonen die geassocieerd kunnen worden met een verminderde placentaire functie. Het verschil tussen AGA- en LGA- diabetische placenta’s was gerelateerd aan het relatieve gewicht van de placenta’s. Dit doet vermoeden dat het hogere relatieve gewicht van de placenta bij normaal ontwikkelde foetussen van vrouwen met diabetes, de foetus zou kunnen beschermen tegen asfyxie. De placenta’s van LGA-controle vrouwen lieten diverse overeenkomsten zien met die van de diabetische vrouwen. De hoge body mass index (BMI) van de LGA-controle vrouwen suggereert een ‘subklinische’ insuline resistentie, wat mogelijk een verklaring zou kunnen zijn voor deze bijzondere (toevals)bevinding.

Zoals reeds vermeld in hoofdstuk 3, waren de meeste zwangerschappen in dit landelijke onderzoek gepland, waren de meeste vrouwen bij aanvang van hun zwangerschap goed ingesteld en gebruikten ze foliumzuur. Maar leidt deze over het algemeen goede periconceptionele zorg ook tot een goede zwangerschapsuitkomst? De maternale, perinatale en neonatale uitkomsten van de zwangerschappen worden beschreven in hoofdstuk 8. De percentages pre-eclampsie (12.7%), premature bevallingen (geboorte < 37 weken) (32.2%; 11.8% spontaan en 20.4% ingeleid), sectio Caesarea (44.3%; 23.9% primair en 20.4% secundair), maternale sterfte (n=2; 0.6%), aangeboren afwijkingen (8.8%; 5.5% ernstig en 3.3% gering), perinatale sterfte (2.8%) en macrosomie (45.1%; daarvan 24.1% >97.7de percentiel) waren aanzienlijk hoger dan in de algemene populatie. De incidentie van (alle) aangeboren afwijkingen was 6.3% in de 7.0%) in het eerste trimester,£zwangerschappen met een goede HbA1c-waarde ( vergeleken met 12.9% in de zwangerschappen met een niet-optimale HbA1c-waarde (>7.0%) in het eerste trimester; de incidenties van ernstige aangeboren afwijkingen waren respectievelijk 2.7% en 10.0%. Vrijwel vergelijkbare verschillen werden gevonden wanneer de geplande en ongeplande zwangerschappen werden vergeleken. De neonatale morbiditeit was extreem hoog (80.2%). Neonatale complicaties kwamen vaker voor bij macrosome en/of prematuur geboren kinderen, maar neonatale hypoglycemieën (laagste bloedglucosewaarde <2.6 mmol/l) kwamen ook bij meer dan 50% (!) van de normaal ontwikkelde (AGA) kinderen voor. Schouderdystocie kwam voor bij 14.0% van de vaginaal geboren kinderen; de frequentie nam toe met een toenemend geboortegewicht en bedroeg >60% bij de kinderen met een geboortegewicht van meer dan 4500 gram (g). De zwangerschapsuitkomst van vrouwen die gewone humane insuline gebruikten was vergelijkbaar met die van de vrouwen die insuline lispro gebruikten.
Maternale en perinatale complicaties kwamen dus nog steeds veel voor vergeleken met de gewone populatie. Ook de neonatale morbiditeit was extreem  7.0%) is£hoog. Een zo goed als optimale bloedglucose-regulatie (HbA1c  blijkbaar niet goed genoeg. Het voorkómen van ongeplande zwangerschappen is belangrijk. Anno 1999-2000 zijn zwangerschappen van type 1 diabetische vrouwen nog steeds hoge risico zwangerschappen.

Zowel het retrospectieve als het prospectieve landelijke onderzoek laat zien dat complicaties zoals aangeboren afwijkingen, macrosomie en neonatale morbiditeit nog steeds frequent voorkomen, ondanks een goede bloedglucoseregulatie (bepaald met behulp van conventionele methoden; het HbA1c) (vroeg) in de zwangerschap. Dit suggereert dat of de huidige criteria voor strikte bloedglucoseregulatie niet ‘veilig’ genoeg zijn en/of dat het HbA1c niet afdoende de complexiteit van de bloedglucoseregulatie weergeeft.
Zelfmeting van bloedglucoses met behulp van een vingerprik geeft slechts een momentopname en (vrijwel) symptoomloze hyper- en hypoglycemieën op andere momenten kunnen daarbij worden gemist. Deze ‘onopgemerkte’ afwijkende bloedglucosewaarden kunnen een rol spelen in het veroorzaken van foetale complicaties. De variabiliteit in de bloedglucosewaarden, d.w.z. hypoglycemische episoden afgewisseld door (postprandiale) hyperglycemische episoden, wordt matig weergegeven door een schijnbaar goed HbA1c [33].

Nieuwe methoden waarmee continu de bloedglucoses kunnen worden gemeten, kunnen bijdragen aan het verkrijgen van een beter inzicht in de bloedglucoseregulatie. Het Continue Glucose Monitoring Systeem (CGMS) is één van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van glucose meting. Met deze methode is aangetoond dat niet-zwangere diabetische patiënten met een laag HbA1c een duidelijke verhoging van post-prandiale bloedglucosewaarden hebben en onopgemerkte nachtelijke hypoglycemieën [34-37]. Het continu meten van bloedglucoses is recent ook toegepast bij zwangeren met zwangerschapsdiabetes. Het CGMS liet post-prandiale glucosepieken zien die niet met intermitterende zelfmetingen werden waargenomen [38].
In hoofdstuk 9 worden onze eerste ervaringen met het CGMS beschreven. Continue glucose registraties werden verkregen bij 10 vrouwen met type 1 diabetes in het eerste trimester van de zwangerschap. Het gemiddelde HbA1c was 7.1% (spreiding 5.3%-9.9%); 6 vrouwen hadden een HbA1c <7.0%. Glucosewaarden < 3.9 mmol/l werden bij 0 tot 41% van de metingen gevonden en waarden > 7.8 mmol/l bij 0 tot 52% van de metingen. Wij vonden geen duidelijke relatie tussen het HbA1c en het percentage hyper- of hypoglycemische waarden. Ook de mediane bloedglucosewaarde en het HbA1c lieten geen verband zien. Slechts één vrouw was strikt ingesteld volgens zowel de continue bloedglucosemetingen, de vingerprikmetingen, als het HbA1c (5.3%). Bij 5 vrouwen met een HbA1c tussen 6.0% en 6.7% werden frequent zowel hyper- als hypoglycemische episoden gevonden. Deze studie bevestigt ons eerder in de hoofdstukken 6 en 8 geuite vermoeden, dat het HbA1c niet de complexiteit weergeeft van de bloedglucoseregulatie bij vrouwen met type 1 diabetes, van wie werd aangenomen dat zij in het eerste trimester van de zwangerschap strikt 7.0%). Wij zagen een aanzienlijke£genoeg waren ingesteld (d.w.z. HbA1c  variabiliteit in bloedglucosewaarden bij een HbA1c tussen 6.0 en 7.0%, waarvan tot op heden wordt aangenomen dat dit een ‘veilig’ HbA1c-gebied is met betrekking tot de zwangerschapsuitkomst [16]. Een strikte bloedglucoseregulatie wordt mogelijk alleen bereikt wanneer het HbA1c lager is dan 6.0%, oftewel volledig binnen de normaalwaarden. Echter zelfs zulke lage HbA1c-waarden garanderen niet dat alle glucosewaarden normaal zijn.

  • In het algemeen worden in Nederland vrouwen met type 1 diabetes goed voorbereid zwanger, gezien de hoge frequentie geplande zwangerschappen, de goede bloedglucoseregulatie (vroeg) in de zwangerschap en het hoge percentage adequaat foliumzuurgebruik.
  • Desondanks zijn de maternale, perinatale en neonatale complicaties nog steeds hoog. Blijkbaar is een zo goed als optimale bloedglucoseregulatie (HbA1c  7.0%) niet goed genoeg.£
  • De prijs die wordt betaald voor een strikte bloedglucoseregulatie tijdens de (vroege) zwangerschap is een duidelijke toename van ernstige hypoglycemieën, met (potentiële) schadelijke gevolgen voor de moeder en foetus. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of de voordelen van een strikte bloedglucoseregulatie opwegen tegen dit hoge risico op ernstige hypoglycemieën.
  • Continue glucose registratie (CGMS) laat zien dat normoglycemie nog lang niet bereikt is. Dit kan een verklaring zijn voor de nog steeds verhoogde incidenties van maternale, perinatale en neonatale complicaties bij deze zwangerschappen.
  • Gezien het hoge percentage (ernstige) congenitale afwijkingen bij ongeplande zwangerschappen is het verder terugdringen van het aantal van deze zwangerschappen belangrijk.
  • Verder onderzoek is noodzakelijk om de bloedglucoseregulatie te (her)evalueren en om een mogelijke verbetering van de bloedglucoseregulatie door het gebruik van het CGMS vast te stellen. Hopelijk leidt dit tot nieuwe mogelijkheden ter verbetering van de zwangerschapsuitkomst met betrekking tot aangeboren afwijkingen, macrosomie en neonatale morbiditeit en ter vermindering van het aantal ernstige hypoglycemieën en/of hypoglycemisch coma’s tijdens de zwangerschap.

Adviezen naar aanleiding van onze bevindingen
  1. Het is van belang dat voorlichting over de voordelen van een goede preconceptionele voorbereiding nog meer wordt ingebed in de zorgprogramma’s voor vrouwen met diabetes in de fertiele levensfase en speciaal bij mogelijke kinderwens.
  2. 7.0%) rondom de conceptie om de£Het advies van bijna normoglycemie (HbA1c  kans op aangeboren afwijkingen zo klein mogelijk te maken, moet wellicht worden 6.0%).£aangescherpt naar normoglycemie (HbA1c 
  3. Gezien de grotere kans op het doormaken van een (ernstige) hypoglycemie tijdens de (vroege) zwangerschap, onder andere als gevolg van het streven naar een strikte bloedglucoseregulatie en het veranderen c.q. verdwijnen van de symptomen van een hypoglycemie (‘hypoglycemia unawareness’), is intensieve zelfmeting noodzakelijk, o.a. voorafgaand aan autorijden.
  4. Zwangerschappen bij vrouwen met type 1 diabetes worden voornamelijk gecompliceerd door ‘late-onset’ pre-eclampsie (met een bevalling > 34 weken zwangerschapsduur). Aangezien het gebruik van aspirine vanaf 10-12 weken zwangerschapsduur ter preventie van pre-eclampsie is geïndiceerd bij vrouwen met een ernstige pre-eclampsie en/of groeivertraging vóór 34 weken in de voorgeschiedenis en het effect van aspirine ook beperkt lijkt tot de vroege pre-eclampsie, is profylactische aspirine medicatie in het algemeen niet geïndiceerd bij zwangeren met type 1 diabetes.
  5. Maternale diabetes is een onafhankelijk risicofactor voor het optreden van schouderdystocie bij macrosomie. Literatuur en eigen gegevens geven aan dat een primaire sectio Caesarea geïndiceerd is bij een verwacht kindsgewicht van meer dan ongeveer 4500 g.
  6. Gelet op het hoge percentage kinderen met een neonatale hypoglycemie, is intensieve pediatrische begeleiding direkt na de geboorte noodzakelijk (frequente glucose controles en voedingsafspraken). Dit geldt niet alleen voor de macrosome kinderen, maar ook voor de kinderen met een normaal geboortegewicht.

Datum publicatie

05 November 02
Log in / Registreer Een reactie plaatsen is mogelijk zodra u ingelogd bent.