Humaan papillomavirus en de ontwikkeling van baarmoederhalskanker: implicaties voor het vervolgbeleid van CIN laesies

Baarmoederhalskanker is wereldwijd de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Deze specifieke aandoening vindt men vooral in woongebieden waar er geen of gebrekkig bevolkingsonderzoek is, zoals in derde wereld landen. In Nederland waar het bevolkingsonderzoek goed functioneert, is de incidentie van deze aandoening aanmerkelijk gedaald. Baarmoederhalskanker wordt beschouwd als een zeldzame complicatie van een infectie met het hoog-risico humaan papillomavirus (hrHPV). Dit virus behoort tot de groep van de mucosale humaan papillomavirussen, waartoe ook het bekende wratten virus behoort.
De hrHPV wordt voornamelijk overgedragen door geslachtsverkeer. Omdat ongeveer 80% van de mensen gedurende hun leven in contact komt met het virus, is deelname aan het bevolkingsonderzoek voor iedereen belangrijk. Door tijdig de aandoening te herkennen, wordt effectief ingrijpen mogelijk.
In Nederland, worden vrouwen tussen de 30 en 60 jaar oud om de 5 jaar opgeroepen om een uitstrijkje te laten maken bij de huisarts. Met behulp daarvan zijn de voorstadia van baarmoederhalskanker op te sporen, namelijk cervicale intraepitheliale neoplasie graad 1 (CIN 1), CIN 2 en CIN 3 in oplopende ernst. Behandeling van deze voorlopers kan het ontstaan van het carcinoom voorkomen.
Alhoewel de positieve effecten van dit bevolkingsonderzoek in Nederland recent zijn aangetoond, is ook gebleken dat het bevolkingsonderzoek op een aantal punten kan worden verbeterd. Er zijn bijvoorbeeld meerdere soorten baarmoederhalskanker die alleen onder de microscoop van elkaar gescheiden kunnen worden. Hiervan zijn het plaveiselcelcarcinoom (+/- 75%) en het adenocarcinoom (15-20%) de twee meest voorkomende.
Hoewel het uitstrijkje heel geschikt is voor het opsporen van de (voorstadia van) plaveiselcelcarcinoom, lukt het niet zo goed de (voorstadia van) adenocarcinomen op te detecteren. Omdat baarmoederhalskanker en zijn voorlopers door de hrHPV veroorzaakt worden, zou toevoeging van een test op dit virus de doelmatigheid van het bevolkingsonderzoek kunnen verbeteren.
De resultaten van de studies die in dit proefschrift gepresenteerd worden, ondersteunen het standpunt dat testen op HPV de efficiëntie van het uitstrijkje kan verbeteren in verschillende klinische situaties.

In hoofdstuk 2 onderzoeken wij de eenvoudigste en meest betrouwbare testmethode om DNA te extraheren uit archiefuitstrijkjes voor de aanvang van een uitgebreide retrospectieve studie naar het natuurlijk beloop van HPV infectie in de ontwikkeling van cervix carcinoom, welke gebruik zou maken van archiefuitstrijkjes. In deze studie werd het resultaat van 4 verschillende DNA extractie methoden voor archiefuitstrijkjes met elkaar vergeleken. De High Pure Template Preparation (HPPTP) assay bleek de eenvoudigste, meest betrouwbare en snelste methode om amplificeerbaar DNA te extraheren uit archiefuitstrijkjes.

In hoofdstuk 3 is hrHPV bepaald in de laatst normale uitstrijk voor diagnose baarmoederhalskanker, om het tijdsinterval te bepalen tussen hrHPV en baarmoederhalskanker. De oude uitstrijkjes (1980) die in het verleden als normaal waren geclassificeerd, bleken bij revisie voor een groot deel (80%) afwijkend te zijn. Deze uitstrijkjes waren bijna allemaal positief voor hrHPV. Bijna 90% van de uitstrijkjes die na revisie normaal waren, waren positief voor hrHPV. De mediane duur van HPV infectie tot diagnose baarmoederhalskanker was 10.7 jaar (9.6-17.7 jaar). Hoog-risico HPV is aanwezig voor het ontstaan van abnormale cytologie bij vrouwen met baarmoederhalskanker. Uit dit onderzoek blijkt ook dat de hrHPV test gebruikt kan worden als een vangnet om vrouwen met vals-negatieve uitstrijkjes, die risico lopen op baarmoederhalskanker en/of de ernstige voorlopers ervan alsnog op te sporen door de hrHPV positieve uitstrijkjes te reviseren.

In hoofdstuk 4 laten we zien dat gecombineerd testen op het uitstrijkje en hrHPV het aantal vervolguitstrijkjes verminderen bij vrouwen met een lichte afwijking in hun uitstrijkje (Pap 2/3a1). De vrouwen met een lichte afwijking (Pap 2/3a1) en hrHPV in hun uitstrijkje dienen direct doorverwezen te worden naar een gynaecoloog, aangezien zij een hoge kans hebben op baarmoederhalskanker en de ernstige voorlopers ervan. Volgens het huidige beleid worden deze vrouwen na 6 manden opnieuw getest en doorverwezen naar de gynaecoloog als het uitstrijkje opnieuw afwijkend is. Gezamenlijk testen op zowel het uitstrijkje en het hrHPV, zou deze vrouwen dus 1 uitstrijkje kunnen besparen. Ook de vrouwen met een lichte afwijking die hrHPV negatief zijn zouden baat hebben bij deze gecombineerde test. Deze vrouwen zouden het uitstrijkje na 12 maanden kunnen overslaan als zij na 6 maanden opnieuw hrHPV negatief zijn en een normaal uitstrijkje hebben.

In de hoofdstukken 5 en 6 laten we zien dat gecombineerd testen op het uitstrijkje en hrHPV het aantal vervolguitstrijkjes kan verminderen bij vrouwen die behandeld zijn voor de voorlopers van baarmoederhalskanker. Volgens de huidige richtlijnen worden bij vrouwen die behandeld zijn voor de voorlopers van baarmoederhalskanker op 6, 12 en 24 maanden na behandeling opnieuw een uitstrijkje gemaakt om te kijken of de aandoening echt weg is en weg blijft. De uitstrijkjes worden vervolgens jaarlijks herhaald totdat 3 opeenvolgende uitstrijkjes niet afwijkend zijn. Ten minste 70% vrouwen die behandeld zijn, hebben 6 maanden na behandeling een normaal uitstrijkje zonder hoog-risico HPV. Deze vrouwen hoeven alleen nog 24 maanden na behandeling gecontrolleerd te worden aangezien zij vrijwel geen risico hebben op baarmoederhalskanker en de ernstige voorlopers ervan. Het uitstrijkje bij 12 maanden na behandeling zou dus bij gecombineerd testen bij deze vrouwen kunnen worden overgeslagen. Daarentegen moeten de vrouwen die een afwijkend uitstrijkje hebben en/of een positieve test hebben op hrHPV intensiever gecontrolleerd worden namelijk op 6, 12 en 24 maanden, totdat beide testen 2 maal achtereenvolgens negatief zijn.

In hoofdstuk 7 laten we zien dat de hrHPV test de detectie van een soort baarmoederhalskanker; namelijk de adenocarcinomen en zijn voorlopers (adenocarcinoma in situ ACIS) kan verbeteren.
Zoals eerder gesteld, lukt het opsporen van de (voorlopers van) adenocarcinomen minder goed. Uit ons onderzoek blijkt dat het hrHPV even vaak voorkomt in beide soorten baarmoederhalskanker en zijn voorlopers. Gecombineerd testen op hrHPV en cytologie zou dus kunnen leiden tot een betere opsporing van de adenocarcinomen en zijn voorlopers.
De vier klinische uitgangspunten die verbeterd zouden kunnen worden door toevoeging van de HPV test aan het uitstrijkje die in dit proefschrift beschreven zijn namelijk; minder uitstrijkjes bij vrouwen met een milde afwijking in het uitstrijkje (Pap 2/3a1), minder uitstrijkjes bij vrouwen die behandeld zijn voor de voorlopers van baarmoederhalskanker, minder vals-negatieve uitstrijkjes en een betere opsporing van vrouwen met adenocarcinomen en zijn voorlopers, worden momenteel onderzocht in de Pobascam studie. De Pobascam studie is een prospectief, gerandomiseerd onderzoek waarvan ruim 44000 vrouwen meedoen, en waarin het bevolkingsonderzoek met en zonder HPV-test vergeleken wordt.“