Lipoproteine (a) (Lp(a)) is een op LDL (low-density lipoprotein) lijkende vetstof, die zich van de andere lipoproteinen onderscheidt door de aanwezigheid van een uniek eiwit, het apolipoproteine (a) (apo(a)). Apo(a) komt voor in verschillende groottes en op basis van deze verschillen kunnen meer dan 34 types onderscheiden worden, de zogenaamde isovormen of fenotypes. Fibrinogeen (Fg) is een belangrijke stollingsfactor die bestaat uit zes eiwit ketens van drie verschillende types: twee Aa, twee Ba en twee ? ketens. Het totale Fg bestaat uit 3 fracties, het Hoog Moleculair Gewicht-Fibrinogeen (HMG-Fg), het Laag Moleculair Gewicht-Fibrinogeen (LMG-Fg) en het LMG’-Fg. Onder normale omstandigheden zijn bij 70% van het totale Fg beide Aa-ketens intact (HMG-Fg). Het overige Fg heeft een deel van één Aa-keten (LMG-Fg, 26% van de totale hoeveelheid Fg), of van beide Aa-ketens verloren (LMG’-Fg, 4% van de totale hoeveelheid Fg). Het verlies van een deel van de Aa-keten resulteert in een vermindering van het stollend vermogen. LMG-Fg en LMG’-Fg ontstaan uit HMG-Fg, doordat een deel van het HMG-Fg wordt afgesplitst door een speciaal eiwit, het humaan neutrofiel elastase.
Lp(a) en Fg spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van hart- en vaatziekten, zoals atherosclerose en trombose. Tijdens de normale zwangerschap treden er veranderingen op in de vetstofwisseling en in het stollingssysteem, die leiden tot een verhoogde stollingsneiging. Wanneer de zwangerschap gecompliceerd wordt door pre-eclampsie, zijn de bovengenoemde veranderingen meer uitgesproken en vergelijkbaar met de veranderingen die gezien worden bij atherosclerose en trombose. Uit de literatuur blijkt niet eensluidend of de Lp(a) concentratie verandert tijdens de zwangerschap en of er een verband is tussen een verhoogde Lp(a) concentratie en het ontstaan van pre-eclampsie. De verschillen in resultaten tussen deze eerder gepubliceerde studies worden hoogst waarschijnlijk veroorzaakt door verschillen in de gebruikte methode om Lp(a) te meten, verschillen in grootte, samenstelling en etniciteit van de onderzoeksgroepen, en verschillen in de manier waarop de studies zijn opgezet en uitgevoerd. Het is bekend dat de Fg concentratie stijgt gedurende de zwangerschap, maar de verschillende fracties van Fg zijn nog niet bestudeerd in de zwangerschap.
In dit proefschrift is geprobeerd vast te stellen welke rol Lp(a) en Fg (met zijn verschillende fracties) spelen tijdens de normale zwangerschap en bij het ontstaan van pre-eclampsie.

Volgens een recente hypothese is er tijdens de normale zwangerschap sprake van een milde ontstekingsreactie in de bloedvaten, die resulteert in endotheelactivatie, milde activatie van het stollingssysteem en een milde afname van de fibrinolyse. Op basis van de studies die beschreven worden in dit proefschrift willen we het volgende aan deze hypothese toevoegen. Concentraties van Lp(a) en Fg, allebei bekend als acute-fase reactoren, stijgen naarmate de zwangerschap vordert als reactie van het lichaam op deze ontstekingsreactie/acute-fase reactie. De Lp(a) concentratie stijgt om cholesterol aan te leveren op plekken met schade in de vaatwand, om reparatie daarvan te bevorderen. De toegenomen Lp(a) concentratie kan de stolling beïnvloeden en de fibrinolyse bemoeilijken. Na de zwangerschap verdwijnen de ontstekingsreactie en de endotheelactivatie, en dalen de Lp(a) en Fg concentraties weer naar hun uitgangswaarden. De HMG fractie van Fg, welke toeneemt bij de meeste ontstekingsreacties, blijft onveranderd tijdens de normale zwangerschap. Onze hypothese is dat dit kan worden verklaard doordat de ontstekingsreactie mild is en het geactiveerde neutrofiel elastase in staat is om een stabiele ratio van HMG-Fg en LMG-Fg te handhaven.
Er wordt aangenomen dat pre-eclampsie een overdreven ontstekingsreactie in de bloedvaten is met meer uitgesproken endotheelschade en een toegenomen activatie van het stollingssysteem. De hypothese die wij daaraan toevoegen is dat dit resulteert in een verdere toename van Lp(a) en Fg concentraties in vergelijking met de normale zwangerschap, en vervolgens in een verminderde fibrinolyse. De HMG fractie van Fg neemt ook toe, hetgeen zou kunnen worden verklaard doordat de splitsingscapaciteit van het neutrofiel elastase nu onvoldoende is om de toegenomen hoeveelheid Fg te splitsen. Omdat de stolbaarheid van HMG-Fg het hoogst is in vergelijking met de andere fracties, draagt deze toename mogelijk bij aan de toegenomen trombus vorming en de verminderde fibrinolyse bij pre-eclampsie. Ook de toegenomen Lp(a) concentratie zal de fibrinolyse verminderen. Tijdens een ernstige pre-eclampsie neemt de Lp(a) concentratie af en wij veronderstellen dat dit kan worden verklaard door uitgebreide endotheelschade en derhalve een hoger verbruik van Lp(a) om deze schade te repareren.

De endotheelschade die het klinische syndroom van pre-eclampsie veroorzaakt, is vergelijkbaar met de afwijkingen die waargenomen worden bij atherosclerose en trombose. Ons onderzoek bevestigd opnieuw dat vrouwen met pre-eclampsie in de voorgeschiedenis verschillende risicofactoren voor hart- en vaatziekten hebben. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat vrouwen die een pre-eclampsie doormaakten inderdaad een verhoogd risico hebben om later in het leven (voortijdig) hart- en vaatziekten te krijgen. Alhoewel Lp(a) een onafhankelijke risicofactor is voor het krijgen van hart- en vaatziekten, vonden wij geen verhoogde Lp(a) concentraties bij vrouwen die pre-eclampsie hebben gehad. Een mogelijke verklaring voor deze bevinding zou de samenstelling van de controlegroep van onze studie kunnen zijn. In deze groep had een hoog percentage vrouwen (35%) een Lp(a) concentratie boven 300 mg/L. Boven deze grens bestaat een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Onze controlegroep is daarom mogelijk niet representatief voor de algemene populatie. Een andere verklaring zou kunnen zijn dat Lp(a) concentraties alleen toenemen als gevolg van de milde ontstekingsreactie tijdens de normale zwangerschap en de overdreven ontstekingsreactie tijdens pre-eclampsie, maar dat Lp(a) geen rol speelt bij de pathogenese van pre-eclampsie.
Er is eerder geopperd dat pre-eclampsie en atherosclerose mogelijk een zelfde ontstaanswijze hebben, waarin endotheeldysfunctie een belangrijke rol speelt. Figuur 1 is een hypothetisch model voor pre-eclampsie als een voorspeller van vroege atherosclerose. Met de toename van de leeftijd is er een toename van endotheelactivatie en uiteindelijk dysfunctie, die zich manifesteert als hart- en vaatziekten of diabetes mellitus. Een strikte scheiding tussen onschadelijke endotheelactivatie en schadelijke endotheeldysfunctie, anders gezegd tussen gezonde en ongezonde bloedvaten, zoals in de figuur, is waarschijnlijk een vereenvoudiging van de werkelijkheid. Toch zijn er klinische en soms arbitraire grenzen afgesproken voor gezondheid en ziekte (zoals pre-eclampsie, atherosclerose en diabetes). De meeste vrouwen blijven onder die grenzen gedurende hun zwangerschap, maar zullen ze later in het leven uiteindelijk overschrijden op (zeer) hoge leeftijd. Vrouwen met hoge bloeddruk, een gestoorde vetstofwisseling, overgewicht en verminderde gevoeligheid voor insuline zullen eerder endotheeldysfunctie vertonen. Tijdens hun zwangerschap hebben zij een verhoogd risico om de grens voor endotheeldysfunctie te overschrijden, met andere woorden om pre-eclampsie te krijgen. Na de zwangerschap herstelt de endotheeldysfunctie weer, maar met het toenemen van de leeftijd zullen deze vrouwen eerder opnieuw endotheeldysfunctie krijgen in de vorm van hart- en vaatziekten. Daarom zou pre-eclampsie als een vroege voorspeller kunnen worden gezien voor een verhoogd risico op hart- en vaatziekten op relatief jonge leeftijd. De implicaties hiervan zouden kunnen zijn dat vrouwen die een pre-eclampsie hebben doorgemaakt onderzoek aangeboden moeten krijgen naar risicofactoren voor hart- en vaatziekten, en zonodig behandeling om voortijdige hart- en vaatziekten te voorkomen. Het lijkt een uitdaging om een interventie onderzoek op te zetten naar de effecten van een dergelijke strategie.“