Psychosocial factors and cervical intraepithelial neoplasia
IntroductieDe gedachte dat de geest het lichaam beïnvloedt, bestaat al sinds de oudheid. In 1950 bracht Alexander psychosociale factoren in verband met zeven ziektebeelden (maagzweer, colitis ulcerosa, hyperthyreodie, enteritis, rheumatoide arthritis, hypertensie en asthma bronchiale) en hij veronderstelde dat aan elk van deze ziektebeelden een specifiek psychologisch probleem ten grondslag lag. Dunbar (1943) beschreef dat bij bepaalde persoonlijkheidstypes specifieke ziektebeelden voorkwamen. Zowel Dunbar als Alexander gingen ervan uit dat specifieke psychologische factoren specifieke ziektes veroorzaakten en dat psychosomatische ziektes en ziektes met een lichamelijke oorsprong niets met elkaar van doen hadden. Engel (1954) daarentegen veronderstelde dat er meerdere factoren nodig zijn alvorens een ziekte ontstaat en ontwikkelde later een biopsychosociaal model voor ziekte. Volgens dit model bepalen factoren binnen het biologische, het psychologische en het sociale domein gezamenlijk de kans op ziekte. Het zoeken naar een enkele oorzaak voor het ontstaan van een ziekte is vanuit dit perspectief bezien, te beperkt.Psychosociale factoren zouden invloed op ziektes kunnen uitoefenen via een psycho-neuro-(endocrino-)immunologische (PNI) weg. Psychosociale factoren kunnen het immuunsysteem beïnvloeden, en het immuunsysteem speelt een (beschermende) rol bij het ontstaan en beloop van ziekteprocessen. Op dezelfde manier kan het ontstaan en beloop van kanker wellicht beïnvloed worden. Dit is vooral denkbaar voor vormen van kanker die door een virus veroorzaakt worden, vanwege de rol van het immuunsysteem in de afweer tegen virussen. Baarmoederhalskanker is zo’n vorm van kanker waarbij een virus een causale rol speelt.Het is reeds lang bekend dat baarmoederhalskanker afhankelijk is van vele factoren. De laatste jaren is overduidelijk geworden dat infectie met oncogeen (‘high risk’) humaan papillomavirus (HPV) de hoofdrol speelt in de ontwikkeling van baarmoederhalskanker. Het is echter ook duidelijk dat er meer nodig is dan alleen een infectie met oncogeen HPV alvorens (een voorstadium van) baarmoederhalskanker ontstaat. Ook bij gezonde vrouwen wordt namelijk, zeker op jonge leeftijd, vaak een HPV infectie gevonden. De overgrote meerderheid van deze infecties leidt niet tot afwijkingen, maar verdwijnt weer. Slechts een klein percentage van de infecties leidt tot voorstadia van baarmoederhalskanker en een nog veel kleiner percentage tot kanker. Het staat vast dat immunologische en genetische factoren een rol spelen bij het ontstaan van baarmoederhalskanker. Psychosociale factoren zouden het ontstaan van (voorstadia van) baarmoederhalskanker kunnen beïnvloeden via het immuunsysteem. Psychosociale factoren kunnen veranderingen teweeg brengen in de afweer, terwijl een optimale afweer de gevolgen van de HPV infectie zou kunnen beperken.Dit proefschrift bevat een aantal studies naar de invloed van psychosociale factoren op het ontstaan en beloop van voorstadia van baarmoederhalskanker (CIN) en enkele hieraan gerelateerde onderwerpen.In hoofdstuk 2 wordt de revisie van alle CIN diagnoses uit de cross-sectionele klinische studie naar psychosociale factoren en CIN beschreven. Deze histopathologische revisie vond plaats om te kunnen corrigeren voor een eventueel effect van interobserver variatie in het graderen van CIN op de studie uitkomst. Ook werd het zo mogelijk om te corrigeren voor een eventuele variatie tussen de betrokken pathologische laboratoria in het graderen van CIN. In het kader van de cross-sectionele klinische studie werd bij 393 vrouwen met een afwijkend uitstrijkje (cytologie) een colposcopie verrricht waarbij een biopt (histologie) werd afgenomen. Op de coupes van deze biopten werden de CIN diagnoses gesteld door de pathologieafdelingen van de betrokken ziekenhuizen. Drie ziekenhuizen namen deel aan de studie; een academisch en twee niet-universitaire opleidingsklinieken. De oorsponkelijke coupes werden gereviseerd door een panel bestaande uit twee pathologen met een ruime ervaring in het graderen van CIN en de auteur van dit proefschrift. Consensus werd bereikt door discussie achter de microscoop. Voor de revisie werd gebruik gemaakt van de criteria voor het graderen van CIN zoals voorgeschreven door the Armed Forces Institute of Pathology (AFIP). In 23% van de gevallen leidde de revisie tot een nieuwe diagnose. Hierbij werden afwijkende trends opgemerkt voor de verschillende ziekenhuizen. Voor het academische ziekenhuis (‘ziekenhuis 1’) werd in 70% bij revisie van de diagnose een lagere CIN graad toegekend, voor ‘ziekenhuis 2’ viel de gereviseerde diagnose net zo vaak hoger (38%) als lager (38%) uit en voor ‘ziekenhuis 3’ was de CIN graad na revisie in 57% van de gevallen hoger. De diagnose werd het minst gewijzigd als de oorspronkelijke diagnose CIN 3 was (8%), gevolgd door ‘geen CIN’. Deze resultaten zijn in overeenstemming met de beschikbare literatuur over interobserver variatie in het graderen van CIN, waarin eveneens de meeste overeenstemming wordt beschreven voor het graderen van CIN 3.Pathologen die op dezelfde pathologieafdeling werkzaam zijn, zouden niet per se meer overeenstemming bereiken bij het graderen van CIN, dan pathologen van verschillende ziekenhuizen. Aan de andere kant is ook beschreven dat er binnen bepaalde pathologieafdelingen gemiddeld hoger gegradeerd wordt, dan binnen andere. Dit zou kunnen betekenen, dat vrouwen met een vergelijkbare CIN afwijking in het ene ziekenhuis wel behandeld worden, terwijl dat in het andere ziekenhuis niet het geval is. Waarschijnlijk leidt de interobserver variatie en verschil in graderen tussen ziekenhuizen met name tot overbehandeling, aangezien er bij vrouwen met een CIN afwijking nog gedurende minimaal twee jaar regelmatig uitstrijkjes gemaakt worden. Alleen vrouwen bij wie de diagnose ‘ten onrechte‘ ‘geen CIN’ is, worden voor maximaal vijf jaar niet meer gecontroleerd, alvorens ze weer worden opgeroepen voor het bevolkingsonderzoek. Het is niet waarschijnlijk dat bij deze vrouwen een hooggradige CIN afwijking gemist wordt. Bij een CIN 1 lesie bestaat er van nature een hoge kans op regressie. Toch treedt ook bij deze vrouwen gemiddeld nog in 10% van de gevallen progressie tot CIN 3 op en in 1% van de gevallen progressie tot kanker.CIN wordt gegradeerd op basis van de proliferatiegraad van de cellen en op basis van celatypie. De uiteindelijke diagnose hangt mede af van het belang dat door de patholoog gehecht wordt aan elk van deze criteria. De onderlinge overeenstemming tussen pathologen kan vergroot worden door oefensessies achter de microscoop, waarbij de graderingscriteria besproken worden en getracht wordt consensus te bereiken over de diagnoses.Interobserver variatie in het graderen van CIN wordt mede veroorzaakt doordat er arbitraire grenzen getrokken worden in een continu proces. Aangezien er geen gouden standaard voor het graderen is, bestaat ‘een juiste diagnose’ eigenlijk ook niet.De revisie diagnoses uit deze studie werden gebruikt in secundaire analyses van de cross-sectionele klinische studie. Voor de klinische follow-up studie werden de revisie resultaten niet gebruikt, omdat dit de samenstelling van de follow-up groep retrospectief zou veranderen.Tijdens de histopathologische revisiesessies kwam de vraag op of het mogelijk zou zijn de bestuderingspatronen van pathologen tijdens het graderen van CIN vast te leggen en of daarmee verschillen konden worden gedetecteerd, met het oog op de interobserver variatie. Hoewel binnen de radiologie en dermatologie een aantal studies naar de bestudering van diagnostische plaatjes beschreven is, zijn dergelijke studies nauwelijks bekend voor de pathologie, een specialisme waarin de bestudering van beelden bij uitstek centraal staat. In hoofdstuk 3 wordt een studie met de EyeCatcher beschreven, een apparaat dat weer kan geven waar iemand zijn blik op richt. Dit apparaat werd toegepast om te registeren waar pathologen naar kijken tijdens het graderen van CIN en om de verkregen patronen te vergelijken. Aan vijf pathologen werd gevraagd om twee projecties van CIN afwijkingen te graderen, terwijl ze de EyeCatcher helm met camera droegen. Van de verkregen bestuderingspatronen werden dichtheids plaatjes gecreëerd, waardoor zichtbaar werd naar welke punten binnen de CIN afwijkingen de pathologen het langst gekeken hadden. Met behulp van een vragenlijst en een interview werd vervolgens onderzocht hoe men op basis van de visuele informatie tot een diagnose was gekomen. Het bleek mogelijk om met EyeCatcher de bestuderingspatronen van de pathologen af te beelden. Er kon een onderscheid gemaakt worden tussen een meer ‘scannende’ en een meer ‘selectieve’ bestudering van de plaatjes. Ook de interpretatie en de manier waarop de verkregen informatie was gecombineerd om tot een diagnose te komen, varieerde. Dit resulteerde in opvallend uiteenlopende diagnoses. Doordat ‘eye tracking’ apparatuur zoals de EyeCatcher kan laten zien naar welke punten de patholoog tijdens de bestudering van een CIN afwijking het meest kijkt, kan deze apparatuur een uitstekende basis bieden voor verdere discussie over de interpretatie van CIN afwijkingen en de te hanteren graderingscriteria. ‘Eye tracking’ apparaten kunnen als zodanig binnen de pathologie een belangrijke rol gaan spelen in studies naar diagnostiek en ingezet worden voor training en kwaliteits controle. In hoofdstuk 4 worden de resultaten van de cross-sectionele klinische studie naar de invloed van psychosociale factoren op de CIN graad beschreven. Een groep van 342 vrouwen met een afwijkend uitstrijkje van PAP 3A of hoger vulde een set vragenlijsten in, nadat tijdens een colposcopie een biopt was afgenomen en voordat de uitslag van het biopt bekend was. Negatief ervaren gebeurtenissen in het laatste jaar, ervaren sociale steun en de manier van omgaan met problemen (coping stijl) werden bestudeerd in relatie tot stress en in relatie tot de CIN graad. Er werd gecontroleerd voor HPV, biografische factoren, leefstijlfactoren en ‘sick role bias’. ‘Sick role bias’ wordt veroorzaakt wanneer men vragenlijsten anders invult door het vermoeden, de vrees of de wetenschap ziek te zijn. Om hiervoor te controleren werd aan de deelneemsters o.a. gevraagd naar de hoeveelheid stress die zij hadden ervaren tengevolge van het afwijkende uitstrijkje en hoe groot zij de kans achtten dat zij kanker hadden (‘vermoeden op kanker’). De psychosociale factoren werden afzonderlijk en in interactie met elkaar en HPV bestudeerd. Hoewel de negatief ervaren gebeurtenissen, een gebrek aan ervaren sociale steun en emotionele coping de hoeveelheid stress wel voorspelden, werd geen significante relatie aangetoond tussen deze psychosociale factoren en de gevonden CIN graad.Deze studie is een van de grootste studies naar psychosociale factoren en CIN die tot nu toe zijn beschreven en was de eerste die psychosociale factoren testte in een model met alle relevante controle variabelen, inclusief HPV. Er werd een stressor-support-coping model gebruikt dat gebaseerd was op bevindingen uit eerdere studies. Dit model voorspelde dat negatieve gebeurtenissen (stressoren), een gebrek aan sociale steun (support) en een meer passieve coping stijl geassocieerd zouden zijn met een hoger stress niveau en een grotere kans op progressie van CIN. Omdat verwacht werd dat het model de grootste voorspellende waarde zou hebben in de aanwezigheid van high risk HPV, werden vrouwen met high risk HPV types in één groep geplaatst en vrouwen met een low risk HPV of geen HPV, in een andere. Er werd geen significante relatie gevonden tussen de psychosociale predictoren en CIN, met of zonder controle voor HPV.Psychosociale factoren zijn in eerdere studies zelden in interactie met andere psychosociale factoren of in interactie met biologische factoren bestudeerd. Dit feit werd in recente reviews aangevoerd als mogelijke verklaring voor het uitblijven van overtuigende bewijzen voor een rol van psychosociale factoren in de ontwikkeling van kanker. In de huidige studie werden interacties tussen psychosociale factoren onderling en psychosociale factoren met leeftijd en HPV onderzocht, maar geen van deze interacties toonde een relatie met CIN. In tegenstelling tot sommige eerdere studies op het gebied van psychosociale factoren en baarmoederhalskanker, controleerden wij voor ‘sick role bias’. Controle voor ‘sick role bias’ is vooral belangrijk indien er inderdaad een relatie gevonden wordt tussen psychosociale factoren en ziekte. De relatie die in eerdere studies naar baarmoederhalskanker werd gevonden, kan veroorzaakt zijn doordat er niet gecontroleerd werd voor ‘sick role bias’. In onze cross-sectionele studie was ‘het vermoeden op kanker’ significant gerelateerd aan zowel stress als CIN, maar werd er geen relatie gevonden tussen de psychosociale factoren en CIN, met of zonder controle voor ‘sick role bias’.Hoewel het stressor-support-coping model gebaseerd was op eerdere studies met een cross-sectionele opzet, zou het gebrek aan associatie tussen de psychosociale factoren en CIN in theorie veroorzaakt kunnen zijn door de semi-prospectieve opzet. Daarom werd het model ook getest in een prospectieve opzet, in een klinische follow-up studie.In hoofdstuk 5 wordt deze longitudinale klinische studie naar de invloed van psychosociale factoren op het beloop van CIN beschreven. Een groep van 93 vrouwen met een CIN 1 of 2 uitslag in de cross-sectionele studie werd gedurende 2,25 jaar gevolgd door middel van halfjaarlijkse colposcopisch onderzoek waarbij een uitstrijkje werd gemaakt. Opnieuw werden negatief ervaren gebeurtenissen, sociale steun en coping stijl bestudeerd, dit maal in relatie tot progressie of regressie van de CIN afwijking. Er werd weer gecontroleerd voor HPV infectie. Tijdens de follow-up werd bij 20 vrouwen (22%) progressie gevonden, bij 22 vrouwen (24%) geen verandering (‘stable disease’) en bij 51 patiënten (55%) regressie. Stress werd tijdens de follow-up voorspeld door het aantal negatieve gebeurtenissen tijdens de follow-up en een gebrek aan sociale steun aan het begin van de studie en tijdens de follow-up. De coping stijl, die aan het begin van de follow-up werd gemeten, voorspelde stress tijdens de follow-up niet en het aantal negatieve gebeurtenissen aan het begin van de follow-up evenmin.Aangezien de psychosociale factoren tijdens de follow-up relatief stabiel bleven, werd het legitiem geacht om de analyses op progressie en regressie van CIN te beperken tot de psychosociale factoren die aan het begin van de follow-up gemeten waren. Er werd geen significant effect gevonden van negatieve gebeurtenissen, ervaren sociale steun, coping stijl en stress aan het begin van de studie op de uitkomst van de follow-up. De bevindingen uit deze follow-up studie komen overeen met de resultaten van de cross-sectionele studie. Wederom werd stress wel voorspeld door een aantal psychosociale factoren, maar CIN niet.In deze studie voorspelde high risk HPV infectie niet de tijd tot progressie of regressie van CIN. Een mogelijke verklaring voor deze onverwachte bevinding is dat HPV detectie na het begin van de studie niet opnieuw plaats vond. Tijdens een follow-up van 2,25 jaar kan er verandering optreden in de HPV status. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat alleen een persisterende HPV infectie gerelateerd is aan progressie. Doordat HPV in deze studie slechts één maal werd bepaald, is het niet mogelijk om onderscheid te maken tussen vrouwen die het HPV virus klaarden en vervolgens waarschijnlijk regressie vertoonden en vrouwen met een persisterende HPV infectie die waarschijnlijk progressie lieten zien. Hoofdstuk 6 beschrijft de resultaten van een studie naar de invloed van non-expressie van emoties (repressie) op de CIN graad bij vrouwen met een afwijkend uitstrijkje. In eerdere studies naar het ontstaan van kanker was repressie in verband gebracht met een ongunstigere prognose. Voor deze studie werd een subgroep van de grote cross-sectionele studie bestudeerd. Een groep van 103 vrouwen vulde extra vragenlijsten in over repressie. De invloed van repressie op stress en CIN graad werd bestudeerd, terwijl er gecontroleerd werd voor HPV infectie en ‘sick role bias’. Er werd ook gekeken naar de invloed van repressie in interactie met negatieve gebeurtenissen, sociale steun, coping stijl, HPV en leeftijd. De selectie van controle variabelen uit de grote cross-sectionele studie werd gehanteerd en hun aantal werd verder teruggebracht. Het aantal repressie maten werd eveneens gereduceerd.Emotionele controle werd geselecteerd als de meest geschikte maat voor repressie, op basis van de negatieve relatie met de gerapporteerde stress. Deze selectie was gebaseerd op de aanname dat een goede repressiemaat een dergelijke negatieve relatie met het rapporteren van stress moet vertonen, aangezien repressie impliceert dat men terughoudend is in het uitdrukken van negatieve emoties. HPV werd als enige controle variabele geselecteerd met betrekking tot CIN. Emotionele controle voorspelde de CIN graad niet en de interacties met negatieve gebeurtenissen, sociale steun, HPV en leeftijd evenmin. De resultaten van zowel de cross-sectionele studies als de follow-up studie zijn in overeenstemming met conclusies van een aantal recente reviews waarin werd vastgesteld dat de invloed van psychosociale factoren op de ontwikkeling en het beloop van kanker tot dusverre niet overtuigend is aangetoond. Factoren die uit eerder onderzoek naar voren waren gekomen als mogelijk veelbelovend, namelijk stresvolle gebeurtenissen, sociale steun, coping en repressie, bleken in onze studies geen invloed te hebben op de graad en het beloop van CIN. De interacties bleken evenmin van belang. Het stressor-support-coping model dat gehanteerd werd in de grote cross-sectionele studie en in de follow-up studie, richt zich meer op het beloop van CIN, dan op het ontstaan ervan. Het is mogelijk dat psychosociale factoren via het immuunsysteem in een vroeger stadium een belangrijkere rol spelen, namelijk op het moment van het eerste contact met HPV. Psychosociale factoren kunnen het immuunsysteem beïnvloeden en een optimaal functionerend afweersysteem kan mogelijk (HPV infectie en) de ontwikkeling van celafwijkingen ten gevolge van een HPV infectie beïnvloeden. Voor een dergelijke studie zouden echter zeer grote aantallen vrouwen geïncludeerd moeten worden. In Nederland is de gerapporteerde HPV prevalentie in normale uitstrijkjes 4,6% en slechts bij een deel van deze vrouwen zal zich CIN ontwikkelen.Deelneemsters aan ons onderzoek hadden reeds een afwijkend uitstrijkje van PAP 3A of hoger aangezien dit een inclusiecriterium was. Bij een afwijkend uitstrijkje is de kans groot dat er een HPV infectie is, of is geweest. In 70% van de biopten in onze studies werd high risk HPV gevonden, in 1% low risk HPV en in 2% van de biopten kon het HPV type niet getypeerd worden nadat de aanwezigheid van HPV was aangetoond. Vanwege de relatie tussen highrisk HPV en progressie van CIN, zou een studiegroep met daarin alleen high risk HPV positieve vrouwen eveneens interessant zijn. Onze studiegroep met ook HPV negatieve vrouwen werd ondermeer gekozen om niet een groep vrouwen met een potentieel gunstig psychosociaal profiel uit te sluiten, namelijk die vrouwen die het HPV reeds hadden geklaard. Wij controleerden daarentegen voor de aanwezigheid van high risk HPV en bestudeerden bovendien de interacties tussen de psychosociale variabelen en high risk HPV.In hoofdstuk 7 wordt een studie beschreven naar redenen tot vroegtijdig ingrijpen door gynaecologen tijdens de follow-up van CIN. Tijdens de follow-up studie naar de invloed van psychosociale factoren op het beloop van CIN was opgemerkt dat er regelmatig vroegtijdige ingrepen plaatsvonden die in strijd waren met het studieprotocol. Deze ingrepen betroffen met name biopten die werden afgenomen terwijl er volgens het protocol op basis van de colposcopie en het uitstrijkje nog geen reden toe was. De redenen voor vroegtijdig ingrijpen tijdens de follow-up studie werden in de studieverslagen opgezocht. Er werd onderscheid gemaakt tussen ingrepen die in strijd waren met het protocol, maar verdedigbaar, en ingrepen waarvoor geen acceptabele reden gegeven was. Een totaal van 99 vrouwen met CIN 1 of 2 nam aanvankelijk deel aan de follow-up studie en onderging halfjaarlijkse colposcopieën met uitstrijkjes. Eén vrouw kwam niet meer opdagen. Tijdens de follow-up werd er bij 39 van de overgebleven 98 vrouwen (40%) in strijd met het protocol ingegrepen. In 67% van de gevallen (26/39) werd hiervoor geen acceptabele reden gevonden. Meestal was er geen reden opgegeven of de gynaecoloog was bang voor progressie van de potentieel maligne afwijking. Er werd geconcludeerd dat ondanks aanvankelijke instemming met het follow-up protocol, gynaecologen neigen tot vroegtijdig ingrijpen tijdens de follow-up van CIN, ondermeer uit angst voor progressie.In 42% van de ‘onacceptabele’ ingrepen, werd progressie gevonden, in 23% stable disease en in 35% regressie. Dit geeft aan dat – al dan niet gerapporteerde – angst voor progressie in het merendeel van de gevallen niet terecht was. Zelfs wanneer er progressie werd gevonden, was er geen sprake van (micro-)invasieve kanker. Het optreden van progressie tot (micro-)invasief carcinoom gedurende een relatief korte follow-up periode van 2,25 jaar is zeer onwaarschijnlijk, zeker bij half-jaarlijkse controle door middel van colposcopieën met uitstrijkjes. Bij een veranderend uitstrijkje was ingrijpen volgens het protocol wel toegestaan. Verschillende CIN graden kunnen tegelijk aanwezig zijn op de baarmoedermond, waarbij de hogere CIN graden dichter op het cervicaal kanaal gelegen zijn, dan de lagere CIN graden. Hierdoor kunnen hogere CIN graden, vooral CIN 3, gemist worden in een biopt. Als bij een later biopt een dergelijk hooggradig gebied wel wordt gebiopteerd, kan er ‘pseudo-progressie’ gevonden worden. Op dezelfde manier kan ‘pseudo-regressie’ gevonden worden als aan het eind van de follow-up een CIN 3 gebied gemist wordt. ‘Pseudo-progressie’ of ‘pseudo-regressie’ kan ook gevonden worden ten gevolge van ‘over-‘ of ‘ondergradering’ van een CIN afwijking door de patholoog. ‘Pseudo-progressie’ of ‘pseudo-regressie’ wordt minder waarschijnlijk als er overeenkomstige veranderingen in het uitstrijkje en in het biopt zijn. Daarom is histologische progressie of regressie die ondersteund wordt door een voorafgaand uitstrijkje dat dezelfde verandering laat zien, een studieuitkomst die te verkiezen is boven histologische progressie of regressie zonder dat het uitstrijkje veranderd is. Een ander nadeel van vroegtijdig ingrijpen is dat de ingreep zelf regressie kan veroorzaken of dat zelfs de hele afwijking verwijderd kan worden. Bij een cryocoagulatie (bevriezing van de baarmoedermond) of laser werd helemaal geen histologie verkregen, hetgeen nog een extra probleem opleverde.Er werden geen verschillen gevonden tussen twee ‘sick role bias’ maten die vergeleken werden tussen de ‘onacceptabele vroegtijdige ingreepgroep’ en de ‘acceptabele vroegtijdige ingreepgroep’. Dit wijst erop dat de ingrepen in de ‘onacceptabele ingreepgroep’ niet verricht werden omdat de vrouwen in deze groep eventueel angstiger waren. Opvallend genoeg, bleken de gynaecologen tijdens de studie van mening dat ze zich in vrijwel alle gevallen aan het studieprotocol hielden. Blijkbaar waren ze zich er niet van bewust hoe vaak er van het protocol werd afgeweken.Artsen die patiënten in het kader van een klinische studie zien, kunnen te maken krijgen met een belangenconflict tussen de verplichting om een patiënt optimaal te behandelen en het nut van een objectieve evaluatie van een therapie of, zoals in onze studies, het natuurlijk beloop van een ziekte te evalueren. Studie protocollen die zijn goedgekeurd door een Medisch Ethische Commissie zijn doorgaans zo ontworpen dat deze belangen in evenwicht zijn. Artsen behoren een studieprotocol zorgvuldig te beoordelen alvorens deelname aan een studie toe te zeggen. Als een studie eenmaal loopt, moet zo min mogelijk van het protocol worden afgeweken. Bij de planning van CIN follow-up studies moet rekening worden gehouden met de neiging van gynaecologen om in te grijpen tijdens de follow-up uit angst voor progressie. Vroegtijdig ingrijpen tijdens de follow-up kan de histologische uitkomst beïnvloeden en de uitvoer van een follow-up studie hinderen. Toekomstig onderzoekHet lijkt op dit moment niet waarschijnlijk dat psychologische interventies op korte termijn een rol zullen spelen in de behandeling van CIN, om zo via een psycho-neuro-immunologische weg het beloop van CIN lesies te beïnvloeden. Dat is de conclusie van zowel dit proefschrift als van recente literatuur. Er gaan stemmen op om de theorie van een psycho-neuro-immunologische beïnvloeding van tumoren geheel te verlaten. Hoewel er voor sommige stappen binnen deze theorie wel bewijzen bestaan, is de klinische relevantie van deze stappen met betrekking tot het tumorproces nog niet aangetoond. Dit is evenmin het geval voor het type tumoren waarbij een virus de hoofdrol speelt, zoals baarmoederhalskanker, alhoewel bij deze tumoren de invloed van het immuunsysteem juist het waarschijnlijkste is.Er zijn nieuwe concepten nodig om de invloed van de geest op het lichaam weer te geven en te bestuderen. Klaarblijkelijk betreft dit een uiterst complex systeem, waarvoor de huidige modellen tekort schieten. Ook randomised controlled trials naar psychologische interventies bij patiënten met kanker of voorlopers daarvan, lijken door de grote interindividuele verschillen die bestaan, hun doel voorbij te schieten. Het lijkt daarentegen zinvoller een benadering toe te passen die gericht is op het individu. Dit om te bestuderen hoe het individu verandert en reageert op intensieve therapie en hoe dit eventueel de overleving beïnvloedt.Het is denkbaar dat de invloed van psychosociale factoren op CIN zoveel interacties met andere psychosociale en biologische factoren betreft, en zo verschilt per persoon, dat de separate invloed van bepaalde factoren te klein is om te ontdekken en daardoor geen klinische relevantie heeft.Psychosociale factoren kunnen echter mogelijk ook invloed uitoefenen op tumorprocessen door middel van een effect op gezondheidsgedrag. Dit pad wordt minder vaak bestudeerd, terwijl het minstens zo voor de hand ligt. Hierbij kan men denken aan invloeden van diëten, roken, en blootstelling aan andere gezondheidsbedreigende omgevingsfactoren, de zogenaamde “external loop”, maar ook aan de invloed van attitudes, cognities en emoties, de zogenaamde “internal loop”. Voor baarmoederhalskanker kan men dan denken aan de invloed van psychosociale factoren op gezondheidsgedrag, zoals roken of het laten maken van uitstrijkjes. Toekomstig onderzoek naar psychosociale factoren op het gebied van baarmoederhalskanker zou zich hierop kunnen richten.