Herhaalde miskraam treedt op bij 0,5 tot 1% van de paren met kinderwens indien gedefinieerd als ≥ drie miskramen; indien gedefineerd als  ≥ twee miskramen, dan betreft het ongeveer 3% van de vrouwen met kinderwens. Herhaalde miskraam is een multifactoriële aandoening. Dragerschap van een structurele chromosoomafwijking bij één van de ouders en het primaire antifosfolipidensyndroom bij de vrouw vormen risicofactoren met een evidente relatie tot herhaalde miskraam. Een causale relatie voor endocrinologische en uterusafwijkingen is minder duidelijk. De helft van de sporadische miskramen berust op foetale chromosoomafwijkingen; herhaalde miskraam kan dientengevolge ook verklaard worden door herhaling hiervan.
Ook vrouwen met vormen van erfelijke trombofilie hebben een hogere kans op miskramen dan hun vrouwelijke familieleden zonder dit defect en gezonde controlepersonen. Hierdoor en door de beperkte positieve ervaringen bij het antifosfolipidensyndroom is de belangstelling voor antistollingsbehandeling voor vrouwen met herhaalde miskraam sterk toegenomen. Methodologisch goede studies naar de effectiviteit van dergelijke interventies ontbreken echter tot op heden, terwijl het toedienen van subcutane injecties met laagmoleculairgewichtheparine gedurende de gehele zwanger-
schap een aanzienlijke belasting betekent. Het is van belang zich te realiseren dat de prognose van een zwangerschap volgend op herhaalde miskraam in de afwezigheid van vastgestelde risicofactoren goed is.

Tussen februari 2004 en januari 2008 werden 364 vrouwen geïncludeerd en na randomisatie behan-deld met aspirine gecombineerd met nadroparine (123 vrouwen), alleen aspirine (120 vrouwen) of placebo (121 vrouwen) (figuur 1). Honderdendrie (83,7%) vrouwen in de aspirine en nadroparinegroep, 104 (86,7%) vrouwen in de aspirinegroep en 103 (85,1%) vrouwen in de placebogroep gebruikten daadwerkelijk de toegewezen studiemedicatie. Redenen voor het niet gebruiken van de toegewezen studiemedicatie waren onder meer angst voor injecties en bijwerkingen van de injecties. Tabel 1 toont de patientkenmerken van de studiepopulatie. De gemiddelde leeftijd van vrouwen ten tijde van randomisatie was 34 jaar, en het mediane aantal miskramen in de voorgeschiedenis was drie. Er waren geen verschillen
tussen de drie groepen, behalve dat vrouwen in de placebogroep vaker alcohol gebruikten ten tijde van randomisatie. Van de 364 gerandomiseerde vrouwen werden er 299 (82,1%) zwanger, en 197 (54,1% van het totale aantal vrouwen, en 65,9% van degenen die zwanger werden) kregen een levendgeboren kind. Er waren geen significante verschillen tussen vrouwen uit de aspirine en nadroparinegroep (54,5%, absoluut risicoverschil versus placebo 2,6%; 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) –15,0 tot 9,9), de aspirinegroep (50,8%; absoluut risicoverschil versus placebo –6,2%; 95%-BI –18,8 tot 6,4) of placebogroep (57,0%) (tabel 2). In de analyses van vrouwen die zwanger werden waren evenmin significante verschillen tussen het aantal levendgeboren kinderen bij de nadroparine en aspirinegroep (69,1%; absoluut risicoverschil 2,1%; 95%-BI –10,8 tot 15,0), de aspirinegroep (61,6%; absoluut risicoverschil –5,4%; 95%-BI –18,6 tot 7,8), en de placebogroep (67,0%). Zie het originele artikel voor een post hoc per-protocolanalyse die rekening houdt met therapietrouw aan de studiemedicatie. Er waren geen significante verschillen wat betreft secundaire
uitkomstmaten, behalve dat vrouwen in de aspirine en nadroparinegroep ongeveer een week eerder dan vrouwen in de placebogroep bevielen (data beschikbaar in originele artikel). Blauwe plekken en zwelling of jeuk rondom de injectieplaats werden vaker gerapporteerd door vrouwen die aspirine gecombineerd met nadroparine hadden gebruikt dan door hen die placebo hadden toegewezen gekregen (49,6% versus 11,6% en 39,8% versus 0,8%). Er traden geen ernstige bijwerkingen op. Er waren geen significante interacties tussen aanwezigheid of afwezigheid van trombofilie, het hebben van een eerdere levendgeborene, leeftijd jonger dan 36 of 36 jaar en ouder, twee miskramen of  ≥ 3, en de behandeling (tabel 3).

Dit gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoek heeft aangetoond dat noch aspirine gecombineerd met nadroparine noch alleen aspirine de kansop een levendgeboren kind vergroot bij vrouwen met onverklaarde herhaalde miskraam. De hypothese dat vrouwen met onverklaarde herhaalde miskraam baat zouden kunnen hebben bij aspirine, heparine, of beide was gebaseerd op de hypothese dat herhaalde miskraam zou kunnen worden veroorzaakt door trombose in de deciduale vasculatuur. Dit concept is echter mogelijk een oversimplificatie. Hoewel geactiveerde stollingsfactoren celdood induceren en de groei van trofoblastcellen in trombomodulinedeficiënte muizen remmen, is aspirine of heparine niet in staat de defecte trofoblastdifferentiatie of het groeidefect van embryo’s te beïnvloeden.
In gekweekt humaan placentaweefsel echter remmen zowel aspirine als heparine trofoblastapoptose. Bij de groepsgrootteberekening werd ervan uitgegaan dat 309 vrouwen zwanger zouden worden en worden gevolgd voor de primaire uitkomst van een levendgeboren kind. De trial werd gestopt op het moment dat nog 22 vrouwen in de follow-up
zaten, op aanbeveling van de DSMB. Echter, zelfs in het meest extreme geval, waarbij de vrouwen toegewezen aan aspirine en nadroparine allen een levendgeboren kind zouden hebben gekregen, en alle vrouwen uit de placebogroep een miskraam zouden hebben gehad, zouden de percentages levendgeborenen niet significant verschillen tussen
de groepen. Therapietrouw aan de studiemedicatie was 85%, hetgeen tot een verdere toename van statistische onzekerheid rond de waargenomen afwezigheid van effect heeft geleid. Zie het originele artikel voor een beschouwing over de puntschattingen van de absolute risicoverschillen en een post hoc per-protocolanalyse. Daarnaast werd het gebruik van nadroparine niet geblindeerd. We achtten het gebruik van subcutane placebo-injecties voor een periode van acht maanden echter niet haalbaar, en de beoordeling van het primaire eindpunt, het krijgen van een levendgeboren kind, werd ons inziens niet nadelig beïnvloed door deze open-labelarm. We gebruikten een brede definitie van herhaalde miskraam, dat wil zeggen twee miskramen of meer, in overeenstemming met de definitie van de NVOG en the American College of Obstetrics and Gynecology. Hoewel deze definitie de resultaten zou kunnen verdunnen in vergelijking met inclusie van alleen vrouwen met drie miskramen of meer, kwamen de kenmerken van onze studiepopulatie alsmede de kans op een levendgeboren kind overeen met die van andere grote cohorten waarin een afwachtend beleid werd gevoerd.

We vonden evenmin voordeel van de behandeling in subgroep  analyses waarbij werd gestratificeerd voor het aantal miskramen. Ook vonden we geen significante verschillen in de andere subgroepen, inclusief vrouwen met
trombofilie (die wellicht het meest waarschijnlijk baat zouden hebben bij behandeling met heparine of aspirine), hoewel onze studie niet genoeg power had om effecten in subgroepen aan te tonen. De mogelijkheid dat één of beide interventies een gunstig effect kunnen hebben bij deze vrouwen, rechtvaardigt verder onderzoek in voldoende grote, gecontroleerde studies. De prevalentie van vrouwen met trombofilie in onze studiepopulatie was 16%, hetgeen een normale prevalentie is. Recent zijn twee gerandomiseerde studies gepubliceerd die de effecten van laagmoleculairgewichtheparine bij vrouwen met herhaalde miskraam hebben onderzocht. Beide studies vonden enig
voordeel van het gebruik van laagmoleculairgewichtheparine op het aantal levendgeborenen of het aantal miskramen. Echter, er waren verschillende methodologische bezwaren ten aanzien van deze trials, alsmede verschillen in inclusiecriteria en de onderzochte interventie, zodat het moeilijk is de ALIFE-studie met deze Egyptische trials te
vergelijken. Wij concluderen op grond van de ALIFE-studie dat aspirine en nadroparine en alleen aspirine de kans
op een levendgeboren kind bij vrouwen met onverklaarde herhaalde miskraam niet verbeteren en niet dienen te worden voorgeschreven voor deze indicatie.